剖析尼古丁的奖赏机制

了解是什么让人们渴望尼古丁的快感是开发治疗这种高度成瘾性药物的关键。这种理解包括追踪尼古丁启动大脑奖励机制的神经机制。

在2006年6月15日发表在《神经元》杂志上的一篇文章中，法国国家研究中心的Jean-Pierre Changeux, Collège de France，巴斯德研究所和法国国家研究中心巴斯德研究所的Philippe Faure及其同事揭示了尼古丁如何刺激神经元的关键细节，神经元是奖励回路的一个组成部分。他们还发现，触发探索和寻求新奇行为的回路也是相同的。他们的发现使我们更接近于理解该回路的调节，正如研究人员所写的，这些信息“对于理解导致滥用药物的脆弱性的机制至关重要。”

在他们的实验中，研究人员试图了解尼古丁如何刺激特定的受体——尼古丁乙酰胆碱受体(nAChRs)——位于产生神经递质多巴胺的神经元表面。众所周知，这种“多巴胺能”神经元是启动大脑奖励机制的核心。尼古丁对nachr的刺激使它们对其自然触发神经递质乙酰胆碱(ACh)更加敏感。

nAChRs等受体是一种复杂的蛋白质，它们栖息在细胞表面，当被天然化学物质或尼古丁等外部物质激活时，就会引发细胞反应。研究nachr结构的研究人员发现，它们包含许多被称为亚基的成分，这些亚基会影响受体的功能。特别是，两个被称为ß2和a7的亚基在nachr对尼古丁的反应中起重要作用。

Changeux和他的同事在老鼠身上测试了当研究人员从基因上移除这些亚单位时，产生多巴胺的神经元对尼古丁的反应。他们发现，与正常小鼠相比，缺乏ß2亚单位的小鼠的多巴胺能神经元对尼古丁没有反应，而在正常小鼠中，尼古丁增强了神经元的放电。然而，缺乏a7亚基的小鼠确实对尼古丁产生了神经元反应，尽管它的反应与正常小鼠不同。

研究人员通过使用一种无害的病毒将ß2亚单位重新引入缺乏ß2亚单位的老鼠体内，从而证实了ß2亚单位的重要性。他们发现，在大脑的一个特定区域(腹侧被盖区;VTA)足以恢复正常的尼古丁神经反应。先前的一项研究还表明，缺乏ß2亚基的小鼠也显示出探索行为减少，当研究人员添加亚基回来时，这也恢复了。研究人员写道，这一发现表明多巴胺能脑回路与好奇心或对新奇事物的兴趣等行为有关。

研究人员得出结论，他们的“数据表明[ß2和a7受体亚基]的同时激活可能是导致尼古丁增强的事件序列完整表达的必要条件。”

研究人员说，这些发现“与这两个亚单位的等级作用的建议相一致。”他们得出结论，ß2亚基可以通过尼古丁和乙酰胆碱调节多巴胺产生神经元的“全局调节性”调节，而a7亚基则可以更好地调节这些神经元的反应。

来源:细胞出版社

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