研究发现白血病的分子过程

北卡罗来纳大学教堂山分校的一项新研究发现，细胞中的一个分子过程对两种常见白血病的发展至关重要。这些发现有助于解释在癌症发展过程中基本细胞过程是如何出错的，并代表着朝着新的靶向治疗白血病迈出的第一步。

急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)是由于某些染色体异常破坏了控制血细胞形成的基因而导致的。没有这些基因的正确指示，骨髓产生的血细胞永远不会完全成熟;这些不成熟的细胞不能携带重要的营养物质，也不能抵抗感染，然后就会充斥身体。

研究人员展示了由有缺陷的染色体产生的蛋白质融合如何引发白血病的发展。该研究还发现了一种酶在这一过程中的重要作用。

该研究结果于8月20日在网上发表，并将发表在该杂志未来的印刷版上自然细胞生物学．

这项研究由张毅博士领导，他是北卡罗来纳大学医学院生物化学和生物物理学教授，也是霍华德休斯医学研究所的研究员。张教授还是北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的成员。这项工作得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的资助。

这项研究检查了染色体易位，即染色体的一个片段断裂并连接到另一个片段。染色体是携带DNA的细胞结构。张说，沿着染色体的易位会导致融合蛋白的产生，这些融合蛋白经常“失调”特定基因，包括可能导致白血病的基因，这是白血病的常见原因。在白血病患者中发现的最常见的染色体易位涉及混合谱系白血病基因，MLL。在白血病中与MLL合作的融合蛋白之一是AF10。

在急性淋巴细胞白血病或急性髓系白血病患者中，AF10已被证明与另一种蛋白质CALM融合。但目前还不清楚这种融合是否会导致白血病，也不清楚这种CALM-AF10融合如何导致这种疾病，张说。“这项研究的结果为这些问题提供了重要的见解，”他说。

张和他的同事们表明，在小鼠白血病模型中，CALM-AF10融合对于细胞转化为白血病是“必要和充分的”。他们还发现这种融合过度激活(也称为上调)HoxA5基因。此外，研究表明，HoxA5基因的上调对于细胞转化为白血病是必要的。

张说，已知过度活跃的Hox基因在癌症中发挥作用。“在哺乳动物中，Hox基因在胚胎发育中起着重要作用。他们帮助确立发展模式。它们也在癌症中发挥作用。这就是为什么必须严格控制他们的表达。”

研究人员还发现了一种酶hDOT1L，它对上调CALM-AF10融合蛋白的基因表达很重要。

这一发现建立在Zhang实验室早期工作的基础上，涉及另一种融合蛋白mml - af10和Hox基因HoxA9的酶上调。

在证明了hDOT1L在两种不同融合蛋白的白血病发展中的作用后，张教授的实验室正在探索开发针对hDOT1L酶的药物的可能性。张说，了解白血病发展的分子机制肯定会有助于这一努力。

资料来源:北卡罗来纳大学医学院