基因图谱预测乳腺癌药物赫赛汀的耐药性

使用基因芯片在治疗前进行型肿瘤，哈佛和耶鲁大学的研究人员发现鉴定抗赫赛汀的乳腺癌亚型的标志物，对Her2阳性乳腺癌的主要治疗方法。他们说，此前提可能有助于进一步优化25％至30％的乳腺癌患者这种肿瘤。

在2月15日出版的《临床癌症研究》(Clinical Cancer Research)上，研究人员发现，对赫赛汀没有反应的her2阳性肿瘤表达了某些基础标志物、生长因子和生长因子受体。其中一种是胰岛素生长因子受体1(IGF-1R)，它与赫赛汀反应率相关，赫赛汀反应率是不表达IGF-1R肿瘤的一半。

他们还发现，鉴于许多科学家认为Herceper损失可能对赫赛汀抵抗可能负责赫赛汀抵抗，这也发现抗性肿瘤继续过度表达HER2生长因子蛋白 - 一个重要的发现。

“赫赛汀为许多her2阳性乳腺癌患者带来了革命性的治疗，但不幸的是，对一些人来说并非如此。这项工作表明,深入挖掘这些肿瘤的分子亚型帮助我们理解为什么一些抗肿瘤和可能指向方法补救,”哈里斯说,这项研究的第一作者,林赛,医学博士,副教授,主任乳腺癌疾病单元耶鲁大学医学中心。

据哈里斯称，如果额外的研究验证了这些发现，可能会选择将抗赫赛汀抵抗的患者，并将其含有额外的药物治疗令人恢复赫赛汀敏感性。“我们的目标是看看肿瘤在任何治疗开始之前告诉我们什么，”她说。

为了确定赫赛汀的敏感性，研究人员从48名新诊断和可手术的II/III期乳腺癌患者中取了一个小肿瘤活检。他们使用单基因微阵列和多基因微阵列检查活检组织，寻找被激活产生蛋白质的RNA。

然后，他们每周用赫赛汀和化疗药物纳维滨联合治疗这些女性，持续12周。虽然这不是第一个在术前测试赫赛汀使用的研究，但这是第一个测试纳维滨(Navelbine)与赫赛汀联合治疗her2阳性肿瘤的研究。纳维滨是一种已获批准用于肺癌治疗的药物。“我们之所以积极使用奈维宾，是因为我们发现它在治疗转移性乳腺癌时几乎没有副作用，”哈里斯说。在去耶鲁之前，他在哈佛进行了大量的研究。

治疗后，肿瘤被手术切除，并再次使用基因芯片检测RNA转录——这使得这些研究人员首次在赫赛汀治疗的肿瘤上使用这种技术。Harris说:“这种分析是为了研究对化疗药物的反应，而不是赫赛汀耐药性。”

然后，研究人员根据肿瘤对治疗的反应程度将肿瘤分为不同的组，并检查基线和治疗后的RNA谱，以找到在赫赛汀敏感和赫赛汀耐药肿瘤中更常见的表达基因。

他们首先发现一些单基因标记物，如HER2和ER(雌激素受体)，在大多数肿瘤中没有改变。“这告诉我们，即使使用赫赛汀，癌细胞仍然在产生HER2表面蛋白，这意味着HER2丢失似乎不是早期乳腺癌耐药性的机制，”哈里斯说。

然后，利用多基因芯片，研究人员获得了一组可能在赫赛汀耐药性中发挥作用的转录基因。哈里斯说，有些蛋白质，比如IGF-1R，曾被怀疑，因为这种蛋白质在乳腺肿瘤中经常过表达，但其他的却没有。例如，无反应的肿瘤更可能表达与基底样乳腺癌相关的基因，研究人员发现这是令人惊讶的。“大多数基底样肿瘤是her2阴性的，”哈里斯说。

赫赛汀耐药肿瘤也更有可能表达多种生长因子，这表明“平行途径的激活可能使肿瘤摆脱对HER2增殖和存活的依赖，”她说。

虽然该研究的目的不是观察结果，但研究人员确定48名患者中有42名从新辅助治疗中获得了临床应答(16名完全应答和26名部分应答)，5名患者经历了心脏毒性。经过平均2.6年的随访，48名患者中有3人复发，1人死于她的疾病。

资料来源:美国癌症研究协会

---

---