科学家发现了克罗恩病的新基因

在他们的地标文章在科学杂志中的几个月内报告了美国美国和加拿大研究人员的联盟在当今在线问题上报告了用于控制炎症和克罗恩病的细胞受体的基因的变异之间的强烈联系。自然遗传学他们已经发现了几种更遗传的变化，与疾病的风险增加强烈相关。

这些与克罗恩病相关的基因变异的发现已经确定了几个关键的生物学途径，这些途径将成为进一步研究的重点，以了解衰弱的炎症过程是如何在许多病例中启动和维持的。

“随着我们从这些全基因组关联研究中收集越来越多的数据，我们继续发现克罗恩病和其他炎症性肠病(ibd)的易感基因。更重要的是，这些基因将我们引向与IBD发病机制相关的生物学途径。通过了解这些途径，我们可能更好地开发出更有效的IBD治疗方法，”联盟成员Richard H. Duerr医学博士说，他是匹兹堡大学医学和人类遗传学副教授，炎症性肠病中心联合主任和IBD遗传学项目主任。

这些最新结果有助于填补关于CROHN和其他IBD的知识的差距，影响超过100万美国人。因为IBD往往在家庭中运行，在某些种族人口中更频繁，特别是Ashkenazi犹太人，科学家长期以来涉嫌遗传成分。

先前的遗传学研究已经发现克罗恩病和两个基因的突变之间有很强的联系，一个被称为CARD15，以及最近的一个被称为IL23R的基因，IL23R编码白细胞介素-23的免疫细胞受体，白细胞介素-23是体内炎症的重要生化介质。

然而，这两个基因的突变不能单独解释疾病的整个遗传成分。为了确定与克罗恩病相关的其他基因，研究人员扫描了克罗恩病患者和健康对照者的基因组中超过30万个单核苷酸多态性(SNPs)——约2.2万个基因。snp是在所有基因中都能发现的遗传密码的细微变化。一些变异可能是有害的，而另一些可能是有益的或根本没有影响。

在没有疾病的克罗恩病和没有疾病的人的患者之间进行这些SNP的比较确定了与克罗恩病相关的几种基因的多种变化。然后将这些发现在另外两组患者和健康对照组中重新测试，以确认其重要性。在所有比较之后，该联盟鉴定了三种基因 - Phox2b，NCF4和Atg16L1的变异 - 以及克罗恩病的风险显着贡献。

根据通讯作者、蒙特利尔心脏研究所医学副教授、Université de Montréal博士John D. Rioux的说法，这项研究中对PHOX2B基因的鉴定表明，肠上皮的神经内分泌细胞在克罗恩病中起着关键作用。此外，NCF4基因的鉴定表明，活性氧变化的产生可能会增加患此病的风险，而活性氧变化在产生对抗微生物的保护性反应中非常重要。

对作者特别有趣的是克罗恩和ATG16L1基因的变异之间的关系，它们发现它们对细胞的正常机制是必不可少的，用于降解磨损的细胞成分并有助于消除一些称为自噬的途径（发音为AU-TOF-A-GEE）。

发现ATG16L1与克罗恩病的关系，为医生们长期以来的怀疑提供了确定的证据:一个人有效应对有害微生物的能力会影响他或她对该疾病的易感程度。

“我们提出ATG16L1基因的遗传变异导致体内使用自噬的变化，因此可能导致[毒性]细胞和细菌组分的持续增长。这可能导致不恰当的免疫激活和克罗恩病的风险增加，“马萨诸塞州普通医院（MGH）胃肠学家Ramnik Xavier博士（MGH）的胃肠学家Ramnik Xavier博士（MGH）博士博士表示，该中心和综合生物学中的MGH中心研究员。

这项研究的发现不仅有望提高对疾病的生物学理解，还将对临床实践产生长期影响，史蒂芬·布兰特(Steven Brant)博士说，他是约翰·霍普金斯大学(Johns Hopkins University)的胃肠病学家之一。

“我们确定的多种遗传危险因素为目前旨在了解该疾病的目前的功能研究提供重要目标。这些将成为药物开发的重要目标，以改善未来克罗恩病的治疗，”他说。

Stephen P. James, M.D., director of the division of digestive diseases and nutrition at the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) agreed, saying that "these important discoveries not only offer new hope for better therapies for patients with Crohn's disease, but they also highlight the promise of the human genome project and subsequent investments by the NIH in large-scale, collaborative research projects to unravel the causes of, and hopefully better treatments for complex, enigmatic diseases".

除了寻找额外的克罗恩疾病易感基因外，研究人员对位于基因组区域的遗传危险因素有很强的信号，没有已知基因。作者说：“进一步的工作是识别这些地区的因果基因，”作者说。

资料来源：匹兹堡大学健康科学学校

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