杰斐逊的科学家们利用基因疗法来逆转动物的心脏衰竭

杰斐逊医学院转型医学中心的心脏研究人员使用基因治疗来逆转动物的心力衰竭。此外，他们发现该基因治疗策略对目前使用的标准心力衰竭药物具有“独特和添加剂效应”，称为β-阻滞剂。

费城托马斯·杰斐逊大学杰斐逊医学院转化医学中心主任、乔治·扎利和心血管基因治疗家庭实验室主任沃尔特·j·科赫博士领导的研究人员在美国心脏协会杂志《循环》上发表了报告。用一种病毒携带一种蛋白质基因，S100A1，进入心力衰竭大鼠的心脏细胞。这种病毒只在心脏细胞中表达S100A1基因，而不在其他器官中，这使得它成为一种量身定制的治疗方法。18周后，接受基因治疗的动物的心脏功能比未接受治疗的动物明显改善。

具体来说，科赫团队，包括帕特里克·莫斯特医学博士和约瑟夫·拉比诺维茨博士，也在杰斐逊转化医学中心，通过实验在动物身上产生了心脏衰竭，其特征是心脏泵血能力的显著降低。然后，科学家们将一种含有S100A1基因的修饰腺相关病毒(AAV)注入心脏冠状动脉，借助一种新的心脏特异性“基因启动子”，使该基因只存在于心脏细胞中。

随后，研究人员又对心衰大鼠进行了两个月的随访，并再次监测它们的心脏泵血功能。与前基因治疗水平相比，接受基因治疗的动物有明显更好的心脏泵血能力，总的来说，s100a1治疗的大鼠改善了心脏健康。研究人员在单个心脏细胞和整个动物体内都发现了这一点。

研究人员还发现，S100A1基因疗法改变了心脏的几何形状。心力衰竭时，心脏趋于增大。S100A1的加入减缓了这一过程，实际上逆转了这一过程。

根据Koch博士的说法，他也是W.W.史密斯杰斐逊医学院医学教授，添加的S100A1似乎改善了心脏细胞中的钙信号，这对个体细胞收缩力至关重要。

在另一项研究中，科学家们观察了受体阻滞剂单独或与S100A1基因疗法联合使用的效果。他们发现，受体阻滞剂只能部分挽救心力衰竭的动物的心脏，而单独使用S100A1基因治疗在改善心脏功能方面明显更好。“重要的是，两者的结合也具有治疗作用，而且在一些研究指标中有加法效应，”科赫博士指出。“然而，应该强调的是，在这个模型中，-受体阻滞剂可以阻止心力衰竭的进展。S100A1基因治疗不仅阻止了病情进展，而且逆转了损伤，实际上还改善了心脏的功能。”

去年秋天，科赫博士和他的团队发现，S100A1蛋白质水平高于正常水平，有助于保护动物心脏免受模拟心脏病发作后的进一步损害。在某些情况下，即使很大一部分心肌死亡，动物的心脏功能也几乎没有改变。与此同时，其他动物也有心脏细胞
缺乏蛋白质的基因无法应对一部分心脏死亡的压力，并继续发展心力衰竭。

S100A1是更大的蛋白质家族S100的一部分，主要在肌肉，特别是心脏中大量存在。S100A1水平的下降对于心脏病发作后心脏泵血能力的丧失至关重要，并在心力衰竭的进展中发挥重要作用。其他研究人员之前的研究表明，心力衰竭患者体内的这种蛋白质含量降低了50%。

几年前，Koch博士和他的同事将S100A1的人类置于鼠标中，并发现心脏细胞合同能力的增加。老鼠的心脏效果更好，并且节奏更强烈。在随后的工作中，他和同事使用基因治疗来恢复S100A1水平 - 心功能 - 在失败的动物心中正常。

科赫博士说，这些结果对人类心力衰竭的治疗有重大影响。“使用新型基因启动子以确保治疗基因仅在心脏细胞中表达增加了对人类使用的基因治疗的安全性。”

充血性心力衰竭影响着近500万美国人，尽管最近的治疗进展，但其中许多人的长期预后不佳。

资料来源:托马斯·杰斐逊大学

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