研究人员揭示了抗癌药物使用的作用机制

弗吉尼亚英联邦大学梅西癌症中心研究人员已经发现了一种新的抗癌药物索拉非尼的作用机制，这可能刺激新的方案的发展，其中它与血液癌和实体瘤患者的其他分子靶向剂结合。

In the new study, led by Steven Grant, M.D., Massey’s associate director for translational research and co-leader of the cancer center’s cancer cell biology program, VCU researchers identified a mechanism by which sorafenib inhibits protein translation, and which may be involved in reducing expression of pro-survival factors, such as Mcl-1, and other proteins. The findings were published online in the journal分子和细胞生物学6月4日。

据授予，索拉药品制造的授予，索拉非尼或Nexavar最近被批准用于治疗肾细胞癌患者，成人中最常见的肾癌形式。它最初是作为癌基因，RAF的抑制剂，其经常在许多癌症中突变，包括白血病。诱发剂通常是促进肿瘤生长的原因。

先前通过Grant's Team在生物化学杂志中报告的调查结果表明，在人白血病细胞中，Sorafenib致死性较少抑制的后果，而是反映了对Mcl-1合成的干扰。他们发现Sorafenib干扰了MCL-1翻译，该方法是从它们的组成氨基酸合成蛋白质的方法。然而，Sorafenib抑制蛋白翻译的机制仍然很大程度上是未知的。

在目前的工作中，授予和他的团队发现，在人白血病细胞中，Sorafenib诱导称为内质网（ER）胁迫的过程，这是由ER中被错误的蛋白质的积累产生的过程。ER是在细胞蛋白质处置中起关键作用的亚细胞结构。当以这种方式压力时，通过降低蛋白质合成，增加蛋白质伴侣水平，并通过加速蛋白质降解来响应蛋白质负荷。然而，根据授权，当ER应力超过某个阈值时，ER应力响应被从适应性转换为前死亡响应。

该团队观察到细胞暴露于索拉非尼导致称为EIF2Á的蛋白质的明显磷酸化，该方法用作对ER应激的细胞中蛋白质翻译的关键制动器。有趣的是，凭借其抑制RAF的能力，他们还发现Sorafenib也阻止了称为GRP78的伴侣蛋白表达的增加，该蛋白质蛋白质在ER应激反应中经典诱导，这有助于解决与增加相关的应力蛋白质载荷。这些动作的净效应是诱导蛋白质合成的关机，伴随着细胞死亡的显着增加。

“索拉非尼通过抑制蛋白质合成作用的观点并降低MCL-1的表达表明该试剂可以与其他靶向剂逻辑地组合，其抗肿瘤活性受Mcl-1表达限制的其他靶向剂，”Grant表示。几种这样的靶向剂目前正在进行各种恶性肿瘤患者的临床评价。

资料来源：弗吉尼亚英联邦大学

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