研究确定新的帕金森病药物靶点

麻省神经退行性疾病研究所(MGH-MIND)的研究人员已经确定了一种潜在的治疗帕金森病和其他退行性神经疾病的新药靶点。

在即将出版的一期杂志中科学研究人员称，他们在细胞和动物模型中发现，阻断一种名为SIRT2的酶的作用，可以保护帕金森病中受损的神经元免受α -突触核蛋白(alpha-synuclein)的毒性作用。α -突触核蛋白是一种积聚在帕金森患者大脑中的蛋白质。该研究还表明，抑制这一途径可能有助于治疗异常蛋白质在大脑中积累的其他疾病，该研究正在早期在线发布科学快讯的网站。

MGH-MIND药物发现实验室主任Aleksey Kazantsev博士说:“我们已经发现了一种引人注目的治疗帕金森病的新方法，我们希望这将使我们的科学家以及制药和生物技术公司的科学家能够寻求治疗甚至治愈这种疾病的创新新药。”“因为同样类型的错误折叠蛋白质聚集在
亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏症——以及路易体痴呆，也涉及α -突触核蛋白沉积——我们计划在这些疾病中测试这种方法
还有条件。”

帕金森病的特征是颤抖、僵硬、行走困难和其他症状，是由产生神经递质多巴胺的脑细胞被破坏引起的。近年来，几个中心的研究人员一直在研究α -突触核蛋白积聚在产生多巴胺的神经元中的作用，在遗传性和散发性帕金森病患者中都有观察。MGH-MIND研究人员发现，在帕金森氏症中，α -突触核蛋白分子异常折叠，形成称为包涵体的聚集物。其他异常蛋白的这种包体在一些疾病中也可见到，但包体对神经元是有毒还是具有保护作用一直存在争议。

在去年发表在《美国国家科学院院刊》上的一篇论文中，Kazantsev领导的一个研究小组分析了减少包含错误折叠的α -突触核蛋白或亨廷顿舞蹈病相关蛋白亨廷顿蛋白的包体大小的方法。他们发现，一种名为B2的化合物促进更大的包裹体的形成，自相矛盾地似乎降低了细胞疾病模型中的毒性，可能是通过减少包裹体的总数。

在目前的研究中，研究人员首先寻找B2所观察到的作用的机制。该化合物对一组关键酶的活性测定只发现了一种显著的关联——对SIRT2的微弱但选择性抑制，已知SIRT2可调节细胞周期，并可能在衰老过程中发挥作用。在表达α -突触核蛋白的人类细胞系中，使用RNA干扰抑制SIRT2和相关酶的实验证实，只有抑制SIRT2才能降低α -突触核蛋白的毒性。

随后，Kazantsev的团队根据B2的结构开发并鉴定了更强大的SIRT2抑制剂。其中一种被称为AGK2的新型抑制剂具有10倍于B2的效力，并被证明可以在培养的大鼠神经元和PD昆虫模型中保护产生多巴胺的神经元免受α -突触核蛋白毒性。另外一些作用于SIRT2途径的化合物已经被确定，其中一些甚至可能比AGK2更适合作为药物开发的候选药物。

已知SIRT2作用于微管的主要蛋白质成分，微管是帮助移动细胞内物体的细胞结构，以及其他功能。研究人员推测，抑制SIRT2可能会促进α -突触核蛋白的微管依赖性运输;或者它可以强化被错误折叠的突触核蛋白破坏的微管。

Kazantsev解释说:“对于帕金森病，我们现在可以通过从这类化合物中确定有效和选择性的候选药物来进行直接的药物开发过程，这些候选药物可以在动物研究和最终的人体试验中进行测试。最令人满意的方面之一是，这一发现验证了我们的药物发现方法，该方法结合了最先进的筛选候选化合物的工具，以及与我们在人类疾病方面的临床和科学专家的出色合作。”卡赞采夫是哈佛医学院神经病学助理教授。

资料来源:马萨诸塞州总医院