T对B：重新设计人体T细胞有效靶向并杀死癌症B细胞

据纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)的研究人员称，人类白细胞能够识别其他恶性免疫细胞，可以为患有高度致命的B细胞癌症(如急性淋巴细胞白血病(ALL))的患者提供一种新的治疗方法。通过重复使用T细胞来表达一种能够识别人类B细胞的人工受体，研究人员能够根除44%患有人类ALL肿瘤的小鼠的癌症。

他们的发现，在9月15日发表的问题上发表临床癌症研究是美国癌症研究协会杂志，表明修饰的T细胞 - 积极抗击感染的白细胞 - 可以有效地抗击与B细胞相关的恶性肿瘤（产生抗体的免疫细胞），例如慢性淋巴细胞白血病（CLL），全部，非霍奇金的淋巴瘤（NHL）。研究人员使用CLL中的这些T细胞进行了持续的研究，并且最近开始在全部患者中进行审判计划阶段。

“The immune system has evolved to police the body for infections and diseased cells, but it has a difficult time recognizing malignant cells since they largely appear normal to the immune system,” said lead study author, Renier J. Brentjens, M.D., Ph.D., medical oncologist in the Leukemia Service at MSKCC. “The idea is that we can take a patient’s own T cells, re-educate them by inserting a gene into them that will enable them to produce a receptor to recognize B cell cancers, and then return them to the patient where they should be able to attack and kill the tumor cells.”

布伦延斯博士补充说，因为这项技术使用的是患者自己的T细胞，所以几乎没有人类干细胞移植可能出现的相容性问题或排斥的风险。人类干细胞移植，在放疗或化疗后，目前被用于几种B细胞恶性肿瘤的治疗。

为了使T细胞识别B细胞，Brentjens博士和他的同事创造了一种用于对细胞表面蛋白的基因进行编码 - 一种称为嵌合抗原受体的人造T细胞受体 - 设计成特异性结合CD19，分子在B细胞和B细胞癌的表面上发现。抗原受体是允许T细胞与免疫系统的其他部分组合，以识别和攻击感染或恶性细胞。根据Brentjens博士的说法，这种由几种免疫系统相关基因的活性部分形成的嵌合基因产生致称为19-28z的嵌合抗原受体蛋白，其不需要其他共刺激信号来完全活化T细胞。

Brentjens博士和他的同事们使用了工程逆转录病毒将嵌合抗原受体基因插入T细胞DNA。逆转录病毒将衍生自RNA的DNA插入宿主细胞的DNA，然后使用病毒载体编码的基因进行特异性蛋白质。在这种情况下，研究人员用修饰的逆转录病毒感染了含有码19-28z的基因的健康T细胞。然后，T细胞的内部蛋白质制作设施产生嵌合受体，好像它是其自身的天然抗原受体之一。

在临床癌症研究MSKCC的研究人员详细介绍了他们的“第二代”嵌合抗原受体19-28z的创建，以及它在培养和人类癌症动物模型中刺激人类T细胞的有效性。他们还比较了用19-28z修饰的T细胞和用“第一代”嵌合抗原受体修饰的T细胞，这些T细胞缺乏在19-28z中发现的共刺激信号。他们的结果显示，“第二代”19-28z受体优于“第一代”受体，这种T细胞治疗在通过每周多次注射给小鼠时效果最好。

“治疗过程中新T细胞的重复增强以改善T细胞持续性提高了这些T细胞在消除癌症B细胞中的功效，”布伦特明斯博士说。“这种T细胞持久性对治疗疗效至关重要的这种概念是我们在当前和即将到来的临床试验中进一步调查。”

结果已经赋予研究人员进一步证明该技术将在人类中使用。移回患者时，这些工程化T细胞然后可以攻击并杀死承载CD19蛋白的肿瘤细胞。“骨髓干细胞表面上没有发现CD19，因此这些改性的T细胞具有合理的安全性，因为它们在治疗后不应攻击骨髓中的其他血液形成细胞，”布伦特顿博士说。

基于他们的研究结果，MSKCC的研究人员目前正在使用这种方法对化疗耐药的CLL患者进行临床试验。布伦延斯博士说，CLL目前被认为是一种无法治愈的癌症，尽管这种疾病通常进展缓慢。

资料来源:美国癌症研究协会

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