科学家发现了基本的大脑缺陷，可能是脆性X综合症的药物靶点

科学家们发现了导致脆性X染色体综合征(最常见的智力迟钝遗传形式)的基因突变是如何改变脑细胞交流方式的。在培养自实验室大鼠的神经元中，科学家们还能够使用针对缺陷上游特定部位的药物逆转突变的影响。这一发现可能会为这种以前无法治愈的疾病带来人类疗法的发展。

这项研究由斯蒂芬·t·沃伦博士(Timmie教授兼埃默里大学医学院人类遗传学主席)和加里·j·巴塞尔博士(Emory大学细胞生物学教授)领导。它将在美国国家科学院院刊9月17日那周主要作者是埃默里大学遗传学博士后Mika Nakamoto。

“我们现在已经解释了脆性X染色体综合症大脑的基本缺陷，最重要的是，我们发现我们可以在实验室纠正这个问题，”沃伦博士说。“这是相当令人兴奋的，从1991年发现该基因到现在相信我们将能够治疗以前无法治疗的疾病。”我们的下一步将是继续筛选和确定最好的药物，试图纠正由脆性X染色体综合征引起的缺陷。”

脆性X综合征是由X染色体上的FMR1基因突变引起的。突变的FMR1基因的一个区域重复DNA碱基的三核苷酸序列——CGG——200到1000次，而不是正常个体的6到55次。异常的三核苷酸重复序列导致该基因正常产生的FMR蛋白缺失。

沃伦博士和他的同事领导了一个国际团队，于1991年发现了FMR1基因。他们后来确定了FMR蛋白(FMRP)的特征，并开发了脆性X综合征的诊断测试。从那时起，他们的研究集中在确定大脑中FMRP缺陷的具体后果和寻找药物治疗的靶点上。

此前，沃伦博士与布朗大学(Brown University)的科学家合作发现，脆性X综合征小鼠模型中FMRP的缺失会导致突触强度(即神经元交流的程度)异常，这表明神经元表面的AMPAR受体出现异常。这些感受器是神经元在突触上相互连接所必需的，从而实现通向学习和记忆的交流。Drs。Warren和Bassell发现，在脆性X综合征中，AMPAR受体更频繁地进出表面神经元细胞，并破坏突触连接。埃默里大学的科学家和其他人认为这是脆性X染色体综合征的最终缺陷。

在实验室中使用培养的神经元，操纵其建模脆性X综合征，埃默里大学的科学家能够用mGluR5拮抗剂MPEP靶向mGluR5受体。由于mGluR5受体位于FMRP的上游，对神经元有相反的影响，调节mGluR5刺激应该能使FMRP丧失的后果正常化。事实上，埃默里大学的科学家们发现，靶向MPEP疗法挽救了fmrp缺乏神经元表面AMPAR受体的异常运动。

沃伦博士说:“通过添加一种药物来拮抗mGluR5受体和信号，我们能够使AMPAR受体的运输正常化，并可能允许神经元进行适当的突触连接。”“这给了我们很大的希望，我们将能够开发出治疗脆性X染色体综合征的方法。”

来源:埃默里大学

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