主要论文为使用有益胆固醇升高药物减少心脏病的辩论提供了信息
今天(2007年11月5日星期一)发表在《美国医学期刊》网上的一篇论文讨论了一项国际临床试验，该试验旨在测试一种具有提高有益胆固醇水平能力的药物是否能有效减少主要心血管疾病事件，该试验因死亡率失衡而提前终止新英格兰医学杂志．
辉瑞资助的CETP抑制剂药物torcetrapib的ILLUMINATE试验于2006年12月结束，试验指导委员会通知辉瑞，监督该研究的独立数据安全监测委员会(DSMB)报告了torcetrapib分支的死亡率、心血管和癌症事件的不良失衡。
为了患者安全的利益，研究人员和辉瑞公司接受了这一建议，并终止了ILLUMINATE研究和所有其他与torcetrapib的试验。他们联系了所有临床研究人员，要求他们通知患者参与者立即停止服用研究药物。辉瑞公司将结果通知了FDA和其他监管机构。在2006年12月2日之前，辉瑞公司没有人能够接触到这些数据，而就在一个月前，该公司收到了来自数据安全监测委员会的官方信函，称没有理由停止这项研究。辉瑞公司宣布将停止torcetrapib的开发。
15067名主要心血管疾病事件高风险受试者被随机分组，分别接受托西trapib +阿托伐他汀(T/A)或单独接受阿托伐他汀。死亡人数的差异具有统计学意义——torcetrapib/阿托伐他汀组82例死亡，阿托伐他汀组51例死亡。死于心血管疾病和非心血管疾病。与ILLUMINATE同时进行的研究和最近的报道发现，torcetrapib对冠状动脉的动脉粥样硬化负担或颈动脉内膜-内侧壁厚度没有影响。
来自巴茨和伦敦医学与牙科学院的Mark Caulfield教授是指导委员会的英国研究员，也是今天NEJM论文的第二作者。在该中心参加试验的148名患者中没有死亡。
考尔菲尔德教授参与了一系列探索性分析，试图深入了解可能发生的情况，并为如何处理好的提高胆固醇药物提供信息。torcetrapib的死亡率有两种可能的机制解释;torcetrapib与CETP抑制无关的副作用(例如，可能是血压升高);或CETP抑制本身的药理学效应(可能由此产生的HDL不能正常工作)。
在早期的二期试验中，Torcetrapib已被证实会增加血压。在治疗12个月后，在ILLUMINATE试验中，T/ a组平均增加5.4 mmHg，而单独服用阿托伐他汀组平均增加0.9 mmHg，这高于以往研究中看到的增加。然而，过多的死亡似乎发生在血压低于中位数的患者中，因此很难解释
关系无需进一步分析。与单独阿托伐他汀组相比，T/A组的钾含量降低，钠和碳酸氢盐含量增加。再加上心血管事件的危险，增加了血压升高可能是矿物皮质激素过量的一种表现的可能性。但是，尽管与使用torcetrapib相关的醛固酮增加引起的心血管风险是ILLUMINATE试验中不良反应的一个可能解释，但不排除该药物的其他未知副作用。
第二种解释结果的可能性是CETP抑制损害了HDL粒子的功能。胆固醇酯转移蛋白(CETP)参与去除高密度脂蛋白胆固醇并将其转移到低密度脂蛋白胆固醇途径(从而将好胆固醇转化为坏胆固醇)。目前的研究没有解决torcetrapib如何影响HDL功能的问题，尽管注意到TA组的死亡率低于HDL水平升高高于中位数的组，而升高低于变化水平的组。
ILLUMINATE试验表明torcetrapib导致过多的心血管和非心血管死亡。原因尚不清楚。初步的探索性分析与药物的副作用一致，这可能与CETP抑制无关。封锁CETP可能是有益的可能性仍然是假设，直到在与CETP抑制剂的试验中进行测试，CETP抑制剂不具有torcetrapib的药理副作用。虽然流行病学证据表明，好(高密度脂蛋白)胆固醇是有益的，是令人信服的，但人工提高高密度脂蛋白药物仍有待证实的好处。目前，作为一名女性(尤其是在绝经前)，增加锻炼水平和适量饮酒是与高密度脂蛋白胆固醇的保护性水平最相关的事情。在伦敦东端部分地区的孟加拉国裔患者中，高密度脂蛋白胆固醇水平较低尤其常见，对这些人来说，过早的心脏病很常见。由于这个原因，伦敦的这个地区对torcetrapib的丧失感到更加强烈。
尽管试验的结果出乎意料，美国食品和药物管理局(FDA)赞扬辉瑞在开发torcetrapib的早期阶段进行长期疗效试验。参与这项研究的患者被鼓舞了，因为他们在药物被批准用于一般用途之前就参加了试验，从而帮助避免了可能造成更大损害的情况——大多数新药在进入市场之前都没有进行长期疗效试验。改变胆固醇的新药物，如torcetrapib，一旦获得许可，最初将会被用于风险最高的患者，在这些患者中，心脏病发作或中风并不会出乎意料，因此在临床试验之外很难检测出药物的不良影响——这可能会导致数百人，甚至数千人死亡。
资料来源:威廉·哈维研究所
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