研究人员发现锂的工作原理

尽管30多年来锂被广泛用于控制精神疾病，如双相情感障碍，但科学家们一直不确定这种药物在分子水平上是如何起作用的。

然而，在1月11日出版的一篇论文中细胞,杜克医学中心的一个研究小组发现，锂可以通过打断大脑中多巴胺受体的信号来缓解躁狂和抑郁类行为。该团队由Marc G. Caron博士、细胞生物学、医学和神经生物学系的James B. Duke教授和Martin Beaulieu博士领导，他现在Université Laval。

多年来，锂已被证明主要作用于大脑中的两个目标。已知它可以抑制维持细胞膜信号通路的酶。它抑制一种叫做糖原合成酶激酶3 (GSK-3)的酶，这种酶在细胞对许多信号分子的反应中很重要。但是，这些靶点对锂的治疗效果是否重要还不清楚。

Caron和Beaulieu先前证明，大脑中的多巴胺受体之一D2受体通过参与GSK-3通路来传递信号。D2受体通过一种由受体和酶组成的信号复合物调节这一途径，这种复合物由一种叫做β -抑制素2的蛋白质连接在一起。

当被放置在一个新环境中，经过基因改造的多巴胺系统过度活跃的老鼠通常会疯狂地到处跑。在服用安非他明的小鼠身上也能看到类似的多动和躁狂状态。Caron和Beaulieu之前的研究表明，用锂治疗可以通过干扰D2受体/GSK3通路来使这些小鼠平静下来。Caron和他的同事们着手调查锂是如何产生这些影响的。

“在人类中，锂可以缓解双相情感障碍的情绪波动和兴奋性特征。然而，锂在临床有效的浓度通常低于在临床前研究中影响GSK3等假定靶点所必需的浓度。所以一定有另一种机制，”卡隆说。

研究小组发现，在另一组缺乏β -抑制素2蛋白基因的基因工程小鼠中，D2受体的许多作用都不存在，他们将注意力集中在锂是否作用于β -抑制素信号复合物上。

该研究的主要作者Beaulieu说:“我们发现锂会破坏D2受体参与GSK3信号通路所必需的信号复合物的稳定。”在缺乏β -抑制素2的小鼠中，研究人员发现锂对小鼠的一些行为没有影响，这些行为被认为与人类的抑郁和狂躁症状有关。

该研究的高级作者卡隆说:“我们发现，锂对这种信号复合物的不稳定作用在锂的浓度范围内，锂的浓度在治疗人类的临床有效剂量范围内。”

在过去的几年里，这项研究的另一位贡献者Robert J. Lefkowitz、James B. Duke教授和杜克大学HHMI研究员的研究表明，许多其他类似D2受体的受体可以通过蛋白质β -抑制素2组织的复合物的形成发出信号。

研究人员提出，靶向这些β -抑制素信号复合物可能是控制细胞信号的有效靶点。卡隆说:“我们认为这种机制是一种新的药理学原理，可能会导致许多疾病的药物。”

资料来源:杜克大学医学中心