调查结果指向分子'Achilles Heel'的一半乳腺癌肿瘤

Lombardi综合癌症中心在乔治城大学医学中心的研究人员已经表明，为什么称为Cyclin D1的蛋白质可以是乳腺肿瘤的Achilles脚跟，其是雌激素受体阳性（ER +） - 这是最常见的乳腺癌类型。

在12月10日在线版期刊oncogene.，研究人员说，这些发现支持了一种实验性药物的测试，目的是抑制ER+乳腺癌妇女的细胞周期蛋白D1蛋白。研究人员说，这些制剂目前正在对这种疾病以及许多其他类型的癌症进行测试，该研究为它们在乳腺癌中的应用提供了额外的分子支持。

“每个人都知道Cyclin D1是乳腺癌中的巨大球员，但没有人表明当在雌激素受体在肿瘤上过度表达时不存在雌激素受体时发生的情况。Now we know the answers, and we hope these insights help further our understanding and treatment of breast cancer,” said the study’s lead author, Maria Silvina Frech, Ph.D., who is currently a postdoctoral researcher at the National Cancer Institute but who worked on the study at Georgetown.

“These findings give insight into how drugs that indirectly inhibit cyclin D1 function, either those in testing or ones to be developed, might help a significant number of women with breast cancer,” said Priscilla Furth, M.D., a professor at the Lombardi Comprehensive Cancer Center who is the study’s senior investigator.

细胞周期蛋白D1属于蛋白质调节细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的细胞周期基因系列的系列基因系列。CDK是细胞增殖周期的主要促进剂。在许多癌症中观察到基因的细胞周期蛋白D1蛋白或扩增（额外拷贝），这项研究继续在Furth的实验室进行研究，该实验室已经检查了ER +乳腺癌和细胞周期蛋白D1之间的关系。

2005年菲尔特和法国人发表的一项研究表明,在表达ER(α)(主要的雌激素受体亚型介导细胞生长的主要球员,ER +乳腺癌)在小鼠体内导致乳腺癌的最早形式的发展,导管原位癌(DCIS)。然后他们发现cyclin D1在这些病变中过度表达，而在周围的正常组织中没有。“一旦癌症进程开始，细胞周期蛋白D1就开始过表达，”french说。“这是一个令人兴奋的发现，但还不清楚cyclin D1在ER+癌症中扮演的确切角色。”

为了弄清这种蛋白质在这些乳腺肿瘤中起什么作用，乔治城大学的Frech、Furth、Kathleen Torre学士和美国国立卫生研究院NIDDK的Gertraud W Robinson博士决定采用遗传学方法来解决这个问题。他们创造了一个既过表达ER[alpha]又缺少cyclin D1的动物模型。

他们认为他们会在动物中看到DCIS的发病率降低，但他们实际发现的是它们完全缺乏通常吞噬母乳管道的乳腺组织。“这非常令人惊讶。缺乏通常弥补腺体的大多数细胞，由不应该在那里的其他结构组织取代，“她说。

这也是令人费解的，因为雌性小鼠的青春期诱导的乳腺发育，简单地缺少细胞周期蛋白D1基本正常。对研究人员没有任何意义的研究人员在没有细胞周期蛋白D1的情况下偶联ERα的表达会完全缺乏乳腺。“这很醒目，非常不寻常，”她说。

他们最终发现，当细胞周期蛋白D1被删除时，另一个主要细胞周期蛋白家族成员——细胞周期蛋白E——的水平会上升。在这些ER过度表达的小鼠的发育腺中，细胞周期蛋白E的过量产生导致了DNA损伤和细胞死亡。她说，目前还没有答案的问题是，这种情况是否适用于用抑制细胞周期蛋白D1功能的药物治疗的晚期癌症。

他们还发现，虽然cyclin D1对正常乳腺细胞的维持并不是必需的，但它对异常乳腺细胞的增殖却是必需的，而且cyclin D1的这种差异使用似乎是早期乳腺癌所特有的。“这支持了降低乳腺癌细胞中细胞周期蛋白D1的含量不会伤害正常细胞的观点，”她说。french说，现在有一些实验性药物正在临床试验中测试，它们可以通过靶向CDKs来关闭周期蛋白D1的功能。例如，黄opiridol是一种有效的CDK抑制剂，目前正在进行包括乳腺癌在内的多种肿瘤的临床试验。她说，当与其他分子靶向药物联合使用时，临床活动是令人鼓舞的。

资料来源:乔治敦大学医学中心

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