癌基因蛋白的夹击和摧毁肿瘤抑制至关重要

之前两个无关的促进蛋白质驱逐到伏击一个重要的肿瘤抑制的研究小组从细胞核protein-shredding然后标记它死亡的机制,科学家领导的研究小组在德克萨斯大学安德森癌症中心在2月10日出版的报告自然细胞生物学。

本文首次阐明机制袭击FOXO3a, forkhead的肿瘤抑制蛋白家族的一员,资深作者指出Mien-Chie挂,安德森博士,椅子的分子和细胞肿瘤学部门。

“我们知道FOXO3a灭活在乳腺肿瘤的80%左右,这可能会在其他实体肿瘤灭活,因为三大致癌途径分别目标,”洪说。“这意味着forkhead激活将是一个巨大的治疗目标,因为它将是一个强大的肿瘤抑制。”

挂着和他的同事关注RAS-ERK信号通路的影响,这是众所周知的,促进肿瘤的生长和扩散。FOXO3a和其他forkhead表兄弟有一个特定的结构- forkhead框,允许他们与DNA。他们是转录因子,激活或抑制靶基因参与肿瘤抑制和DNA损伤修复。

团队在一系列实验表明,ERK FOXO3a高度磷酸基三个特定的网站。这个磷酸化版本FOXO3a劫持的原子核,所以它可以抄录tumor-suppressing-genes不再做它的工作。

输入第二个致癌蛋白,MDM2。MDM2,团队展示,只有认识到FOXO3a磷酸化的版本。通过附加一个字符串的目标蛋白质被称为降解酶的磷酸化肿瘤抑制MDM2 ubiquitin-proteasome毁灭的标志着它的降解途径。

“ERK和MDM2是众所周知的癌基因蛋白,但是他们的协作是未知的,”洪说。

125乳腺癌肿瘤样本,研究人员发现,高MDM2的表达和低FOXO3a表达式与高级别肿瘤有关。

额外的实验表明,乳腺癌细胞接受健康FOXO3a和注入小鼠肿瘤导致几乎没有可衡量的卷后56天。小鼠注射肿瘤抑制的细胞以禁用版本平均体积超过600立方毫米。

兵,一种蛋白激酶和IKKß是三个独立的致癌激酶-蛋白质,使磷酸化蛋白质,癌症的三个火枪手挂电话。FOXO3a所有三个目标。“至少这些途径之一是活跃在至少80%的固体肿瘤癌症,”洪说。“ERK仅占30%的人类癌症。”

“制药公司工作目标ERK AKT, IKKß另外,“挂笔记。“但激活forkhead目标将对所有三个。加强FOXO3a可能是一种有效的治疗策略。”

来源:德克萨斯大学安德森癌症中心

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