未知的蛋白质决定了乳腺癌治疗的耐药性

一种创新的研究方法已经将先前未缺点的蛋白质鉴定为抗乳腺癌疗法的特定形式的关键球员。在2月份的Cell Press发表的研究癌细胞，显着推进对靶向雌激素信号传导的乳腺癌疗法的分子反应的理解。

大多数乳腺肿瘤表达雌激素受体并依赖于雌激素信号转导。针对这一特性的药物，如他莫昔芬，对乳腺癌治疗有重大影响，因为它们干扰了雌激素激活其受体的能力，从而限制了细胞增殖。

然而，尽管它莫西芬被广泛使用，其有效性却受到耐药性发展的严重限制。“所有转移性疾病患者和40%接受他莫西芬治疗的早期乳腺癌患者最终复发，并出现他莫西芬耐药性疾病，”来自英国伦敦癌症研究所突破乳腺癌研究中心的首席作者Alan Ashworth教授解释说。

为了更好地了解有助于发展治疗抵抗的分子事件，Ashworth教授Christopher J.领主和同事使用复杂和高度选择性的功能丧失RNA干扰筛选方法来识别基因，沉默时，引起他莫昔芬的抵抗力。研究人员将细胞周期蛋白依赖性激酶10（CDK10）鉴定为对他莫昔芬和靶向雌激素信号传导的其他疗法的关键组分。

检查CDK10下游的信号分子LED，提出CDK10通常抑制ETS2转录因子，并且CDK10表达的损失导致ETS2抑制的抑制和C-RAF转录的上调。增强的C-RAF活化导致丝裂原激活蛋白激酶的激活和增加的细胞周期蛋白D1表达，先前与他莫氧基抗性相连。这些事件在一起，将他莫昔芬连续丧失依赖雌激素信号。

重要的是，研究人员还发现，在用他莫昔芬治疗的患者中，在表达CDK10的低水平的肿瘤中提前显着发生耐药性。此外，CDK10基因的甲基化也与抗性相关。基因的甲基化是良好的，作为可以控制基因表达的方法，并表明可以在肿瘤细胞中关闭CDK10表达的机制。

“抗药性对乳腺癌患者来说是一个严重的问题。对于一个病人来说，看到他们的癌症复发是毁灭性的，因为耐药性，特别是在忍受了很长一段疗程的治疗和很长一段时间的缓解之后。通过这项工作，我们已经确定了控制这种效果的一些因素，在未来，我们可能可以利用这些信息来决定给患者哪些治疗以避免耐药性，”Ashworth教授说。

来源:细胞出版社

---

---