分子开关在严重的先天性节卵中精确定位的功能

研究人员首次清除了澄清严重先天性粒细胞缺陷（SCN）背后的分子力学，其特征在于嗜中性粒细胞缺乏的致命疾病的重要障碍 - 一种对抗感染和疾病的成熟白细胞。3月14日辛辛那提儿童医院医疗中心报告的一支研究小组豁免了患者在小鼠骨髓细胞中，人类发现的特异性遗传突变如何发现患者的特异性遗传突变。

预计该发现将为研究人员提供更有效地研究SCN的方法，使儿童增加了发育细菌和真菌感染和急性髓性白血病的风险。

“我们发现人和小鼠的嗜中性粒细胞的开发共用途径应提供新的途径，以了解与其他遗传突变相关的SCN的分子基础，”师的研究人员H. Leighton Grimes，Ph.D.of Immunology at Cincinnati Children’s and lead author of the study. “It’s important that we find clues for developing possible treatments to help children with this disease.”

研究团队研究了一种称为生长因子的基因，其独立-1（GFI1），其在骨髓干细胞中表达，并已知有助于控制血细胞的生长和分化，包括变得中性粒细胞的生长和分化。当它正常工作时，GFI1通过阻断巨噬细胞的发育来促进中性粒细胞的形成，默认分化途径。具体地，GFI1用作分子开关，以适度地调节另一个基因的功能，殖民地刺激因子-1（CSF1），其讲述骨髓干细胞形成巨噬细胞白细胞而不是中性粒细胞。

Grimes和他的同事博士发现GFI1作为速率限制分子开关的能力受到SCN患者患者中发现的遗传误差，称为GFI1N382S的突变。当SCN患者中发现的GFI1的突变形式干扰GFI1的切换功能时，它会导致CSF1的Deroculated表达，巨噬细胞过量，并嵌段到形成中性粒细胞。研究人员还发现阻断CSF1的功能或表达允许突变体GFI1细胞变成中性粒细胞。

“在GFI1中突变的SCN患者中，好像允许形成中性粒细胞的开关总是处于脱离位置，并且骨髓干细胞不断接受该信息成为巨噬细胞，”Grimes博士说。“制作两种血细胞的能力对于抗击感染是重要的。”

追求GFI1-CSF1的分子途径也导致了该研究的其他里程碑，因为GRIMER和他的共同调查人员能够开发SCN的小鼠模型，允许未来的可能疗法研究。具有SCN的人类中发现的最常见的已知遗传突变在称为ELA2的基因中，其编码一种切割其他蛋白质的蛋白质。不幸的是，以前的研究表明，具有突变或删除的ELA2的小鼠不会发展SCN，离开研究人员而没有用于学习的SCN的可行模式。该团队用这个问题作为一个机会。因为ELA2也由GFI1调节，GFI1博士和他的同事决定在分子过程中恢复一步，以进一步研究GFI1的影响。他们对GFI1的关注也允许他们纳入他们以前的研究，确定了一个SCN患者家族，所有这些都有GFI1N382S突变。

SNC是一种罕见的遗传性常染色体隐性疾病。SCN的目前处理包括重组粒细胞 - 殖民地刺激因子（GCSF），其增加了大多数患者的白细胞的形成和增殖。然而，治疗仍然无法纠正疾病背后的潜在基因缺陷，并且在所有患者中不起作用。还涉及GCSF治疗可能有助于诱导白血病的发展，突出不同治疗方案的需要。除了易感染或急性髓性白血病外，SCN的儿童可以收缩骨髓紊乱，骨髓胰腺炎，其中患者的血细胞产生无效，并且患急性髓性白血病的风险较高。

资料来源：辛辛那提儿童医院医疗中心

---

---