钥匙发现凝块受害者的突破性药物

俄勒冈健康与科学大学的一组研究人员和圣路易斯华盛顿大学首次描述出一个突变体酶分子的机制,他们设计的专利,可能成为一个突破药物治疗心脏病和中风。

该团队描述了它们的转基因酶称为We-凝血酶，作为有效的凝块破坏剂，同时保留凝血酶的功率，其非工程化父母的功率不足，必须引起相反的结果，是凝块建筑的级联。他们在最近发表的论文中这样做了动脉硬化，血栓形成和血管生物学（atvb）是一个同行评审的美国心脏协会杂志。ATVB中的一个编辑评论称为这一突破，因为“了解（We凝血酶）的功能和抗血栓潜力的显着进展，以及更广泛地使用工程化人蛋白的方法......”

“The successful development of WE-thrombin would be a major medical breakthrough in antithrombotic therapy, ultimately saving thousands of lives worldwide each year,” said the lead investigator András Gruber, M.D., Ph.D., associate professor of medicine in the division of hematology and medical oncology, OHSU School of Medicine.

矛盾的是，凝血酶是一种既能促进又能防止血液凝结的酶。平衡两者依赖于一个高度复杂的正负反馈循环系统。在受伤的情况下，正常的凝血对于减少出血至关重要。过多的凝血会导致血栓形成，即血管堵塞。

心脏病发作和中风——最常见的原因是血凝块——仍然是美国人死亡和严重残疾的三大主要原因之一。这些疾病造成的死亡人数一直居高不下，部分原因是这些药物现在依赖于停止或打破凝块——如肝素或组织纤溶酶原激活剂TPA——构成了引发难以控制的全身出血的风险。此外，它们也不能在临床环境之外对出现中风或心脏病发作症状的患者进行注射，而且即使如此，也必须经过耗时的初步诊断测试和扫描。中风或心脏病发作后，治疗每延迟一分钟，存活或康复的几率就会降低。

研究人员认为，如果它被批准用于人类，我们凝血酶 - 哪些研究团队已经证明是有效和在大型灵长类动物中的安全 - 每当有人展示第一个症状和迹象时，可以安全地注射护理人员或其他人。中风或心脏病发作，毫无畏惧症状被证明是误报。

Aronora LLC是一家初创生物技术公司，由Gruber与主要共同研究者和其他人员共同成立，以寻求资金支持，用于临床前和早期临床开发we凝血酶，作为现有抗血栓药物的安全替代品。据估计，全球此类药物的市场每年超过200亿美元。we -凝血酶的专利目前由研究人员的母公司OHSU、Emory University和Washington University共同拥有。

“we -凝血酶是迄今为止所描述的最有效的抗血栓剂，”Gruber说。这是因为它的特殊性。它有效地利用了一个天然的“药物输送系统”，即在凝块形成过程中积累的血小板和白细胞，将其冲剂直接输送到血块。这一过程与靶向给药的过程相似。它在血管内有效，但在血液外完全无效，这正是你想从抗血栓剂中得到的。”

“我们最近做了什么，”加工剂欧文J.T.McCarty，ph.D.，“位于催化反应在体内进行的精确点，使得该分子作为优异的抗血栓药物。”麦卡锡是血小板生物学专家，是俄亥俄州医学院细胞和发育生物医学系生物医学工程助理教授。

血小板是一种感觉受伤的小细胞，它能迅速形成凝块以减少出血。它们通过结合凝血酶来做到这一点，凝血酶将纤维蛋白原切割成纤维蛋白链，形成凝块的“胶水”。这个过程是自我维持的，或者说自我催化的，这意味着胶水是在快速的链式反应中产生和复制的。凝血酶随后通过激活血管内的蛋白质C来平衡这一过程，从而关闭血液中的自催化反应。

We-凝血酶，凝血酶的突变形式缺乏制造胶水的能力，但仍然可以在血管内产生活化的蛋白C（APC），这使其成为一种独特的局部作用的抗凝血剂。该分子通过将其自身连接到位于血小板表面上的受体或粘附点，称为糖蛋白IB（GPIB）的受体或粘附点来增强这种能力。在这样做，我们凝血酶肩膀在一边 - 因此抑制 - 促进凝血的蛋白质（von willebrand因子），现在必须在血小板上竞争相同的受体。

Because of WE-thrombin’s specificity and potency, the dosage required to be effective in humans, Gruber said, is expected to be less than 0.5 milligrams, and possibly less than 0.1 milligrams, or 200- to 1,000-fold less than the dosage levels of TPA commonly being administered now in heart attack and stroke.

资料来源:俄勒冈健康与科学大学

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