抗癌化合物的好处和坏面

被称为“ HDAC抑制剂”的化合物在培养细胞中表现出癌症的活性。尽管他们目前正在临床试验中作为抗癌药物进行测试，但他们如何执行其效果尚不清楚。

在最近的两篇论文中，范德比尔特 - 伊吉拉姆癌症中心研究人员提供了一种潜在的机制，通过该机制，HDAC抑制剂专门损害了癌细胞，并提供了有关这些化合物可能不良影响的线索 - 对它们作为癌症疗法的临床用途具有重要意义的发现。

生物化学和医学教授斯科特·希伯特（Scott Hiebert），同事最初着手研究染色体易位的方式 - 当染色体破裂并重新加入染色体时发生，在断裂点创建新基因 - 引起急性白血病。

他以前曾发现，急性髓样白血病中常见的染色体易位导致形成了一种新蛋白质（一种突变转录因子），可主动关闭基因。称为组蛋白脱乙酰基酶（HDACS）的酶通过稳定染色体中DNA的紧密盘绕结构来帮助突变蛋白关闭基因，从而使其无法访问转录DNA的蛋白质。

希伯特解释说：“我们认为，如果我们可以抑制这些HDAC，我们可以重新打开基因并治愈白血病。”

虽然至少有17种不同的HDAC，但Hiebert的工作表明，尤其是一个称为HDAC3的Hiebers可能是触发急性白血病的关键HDAC。

为了研究抑制HDAC3的作用，Hiebert及其同事基因设计的小鼠缺乏蛋白质。但是，小鼠在出生前死亡。即使在细胞培养中生长，缺乏HDAC3的小鼠细胞也会死亡。

“问题是：他们为什么要死？我们发现的是令人惊讶的，”他说。

Hiebert及其同事报告说，在4月11日的分子细胞发行中，这些细胞死亡是因为它们无法修复细胞在细胞分裂过程中复制其DNA时自然发生的DNA损伤。HDAC3抑制仅杀死在DNA复制过程中的细胞。然而，细胞中培养的细胞滞留了细胞分裂的培养基 - 与大多数成年组织中的成熟细胞相似的情况 - 幸存下来。

这提供了一个重要的线索，说明为什么HDAC抑制剂特异性杀死肿瘤细胞（迅速和大量分裂）以及备用健康细胞。

“如果我们将细胞从周期中取出，使它们像大多数组织细胞一样静止，则不会受（HDAC抑制剂）或（遗传）灭活HDAC3的影响。而像肿瘤细胞这样的主动骑自行车或分裂的细胞易感性。”希伯特说。

“我们认为这些HDAC抑制剂实际上通过造成DNA损伤而对癌症具有治疗益处……而且我们没有修复这种损害。最终导致细胞死亡。”他解释说。

尽管先前的研究表明，HDAC抑制剂本身具有一定的肿瘤杀伤能力，但Hiebert最近的发现尤其支持使用HDAC抑制剂作为化学疗法或放射治疗的辅助作用，这两者都会诱导DNA损伤。事先给出HDAC抑制剂可能会防止肿瘤细胞能够修复受放射线或化学疗法造成的DNA损伤。

他说：“我们为此感到兴奋，因为那是这些药物的真正好处最终将出现的地方。”

但是，HDAC抑制并非没有副作用。以及Hiebert实验室的另一篇论文，发表在EMBO期刊3月，提供了一些有关HDAC抑制如何导致肝脏损害的见解。

在该研究中，Hiebert的小组仅关闭了肝脏中的HDAC3。这些确实生存到成年的小鼠，由于严重的肝脏和脂肪肝脏而产生了广泛的肝脏损伤。小鼠还具有主要的代谢异常，反映在升高的胆固醇和甘油三酸酯水平中。

幸运的是，目前正在研究的HDAC抑制剂在体内短暂存在，这可能会限制任何潜在的不良影响。

他指出：“我认为人们的半衰期实际上将对这些化合物有好处，因为它们是短暂的疗法。”

Hiebert的实验室正在关注这些小鼠，以确定HDAC抑制的长期影响。而且，由于可用的HDAC抑制剂是相对较宽的光谱，抑制了17个HDAC中的几个，因此他正在寻求开发更有选择性地靶向HDAC3的HDAC抑制剂。

食品药品监督管理局最近批准了一种称为SAHA（Suberoylanilide羟酸）的HDAC抑制剂，用于治疗一种T细胞淋巴瘤的一种形式 - 这意味着该药物可能会在其他类型的肿瘤标签之外给予。

Hiebert指出，尽管这标志着HDAC抑制剂的治疗使用迈出了重要一步，但“我们认为它们可以更好地使用。这就是为什么我们对这些结果感到兴奋的原因。”

资料来源：范德比尔特大学

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