抗癌化合物的好处和坏面
被称为“ HDAC抑制剂”的化合物在培养细胞中表现出癌症的活性。尽管他们目前正在临床试验中作为抗癌药物进行测试,但他们如何执行其效果尚不清楚。
在最近的两篇论文中,范德比尔特 - 伊吉拉姆癌症中心研究人员提供了一种潜在的机制,通过该机制,HDAC抑制剂专门损害了癌细胞,并提供了有关这些化合物可能不良影响的线索 - 对它们作为癌症疗法的临床用途具有重要意义的发现。
生物化学和医学教授斯科特·希伯特(Scott Hiebert),同事最初着手研究染色体易位的方式 - 当染色体破裂并重新加入染色体时发生,在断裂点创建新基因 - 引起急性白血病。
他以前曾发现,急性髓样白血病中常见的染色体易位导致形成了一种新蛋白质(一种突变转录因子),可主动关闭基因。称为组蛋白脱乙酰基酶(HDACS)的酶通过稳定染色体中DNA的紧密盘绕结构来帮助突变蛋白关闭基因,从而使其无法访问转录DNA的蛋白质。
希伯特解释说:“我们认为,如果我们可以抑制这些HDAC,我们可以重新打开基因并治愈白血病。”
虽然至少有17种不同的HDAC,但Hiebert的工作表明,尤其是一个称为HDAC3的Hiebers可能是触发急性白血病的关键HDAC。
为了研究抑制HDAC3的作用,Hiebert及其同事基因设计的小鼠缺乏蛋白质。但是,小鼠在出生前死亡。即使在细胞培养中生长,缺乏HDAC3的小鼠细胞也会死亡。
“问题是:他们为什么要死?我们发现的是令人惊讶的,”他说。
Hiebert及其同事报告说,在4月11日的分子细胞发行中,这些细胞死亡是因为它们无法修复细胞在细胞分裂过程中复制其DNA时自然发生的DNA损伤。HDAC3抑制仅杀死在DNA复制过程中的细胞。然而,细胞中培养的细胞滞留了细胞分裂的培养基 - 与大多数成年组织中的成熟细胞相似的情况 - 幸存下来。
这提供了一个重要的线索,说明为什么HDAC抑制剂特异性杀死肿瘤细胞(迅速和大量分裂)以及备用健康细胞。
“如果我们将细胞从周期中取出,使它们像大多数组织细胞一样静止,则不会受(HDAC抑制剂)或(遗传)灭活HDAC3的影响。而像肿瘤细胞这样的主动骑自行车或分裂的细胞易感性。”希伯特说。
“我们认为这些HDAC抑制剂实际上通过造成DNA损伤而对癌症具有治疗益处……而且我们没有修复这种损害。最终导致细胞死亡。”他解释说。
尽管先前的研究表明,HDAC抑制剂本身具有一定的肿瘤杀伤能力,但Hiebert最近的发现尤其支持使用HDAC抑制剂作为化学疗法或放射治疗的辅助作用,这两者都会诱导DNA损伤。事先给出HDAC抑制剂可能会防止肿瘤细胞能够修复受放射线或化学疗法造成的DNA损伤。
他说:“我们为此感到兴奋,因为那是这些药物的真正好处最终将出现的地方。”
但是,HDAC抑制并非没有副作用。以及Hiebert实验室的另一篇论文,发表在EMBO期刊3月,提供了一些有关HDAC抑制如何导致肝脏损害的见解。
在该研究中,Hiebert的小组仅关闭了肝脏中的HDAC3。这些确实生存到成年的小鼠,由于严重的肝脏和脂肪肝脏而产生了广泛的肝脏损伤。小鼠还具有主要的代谢异常,反映在升高的胆固醇和甘油三酸酯水平中。
幸运的是,目前正在研究的HDAC抑制剂在体内短暂存在,这可能会限制任何潜在的不良影响。
他指出:“我认为人们的半衰期实际上将对这些化合物有好处,因为它们是短暂的疗法。”
Hiebert的实验室正在关注这些小鼠,以确定HDAC抑制的长期影响。而且,由于可用的HDAC抑制剂是相对较宽的光谱,抑制了17个HDAC中的几个,因此他正在寻求开发更有选择性地靶向HDAC3的HDAC抑制剂。
食品药品监督管理局最近批准了一种称为SAHA(Suberoylanilide羟酸)的HDAC抑制剂,用于治疗一种T细胞淋巴瘤的一种形式 - 这意味着该药物可能会在其他类型的肿瘤标签之外给予。
Hiebert指出,尽管这标志着HDAC抑制剂的治疗使用迈出了重要一步,但“我们认为它们可以更好地使用。这就是为什么我们对这些结果感到兴奋的原因。”
资料来源:范德比尔特大学