研究人员在酵母中发现潜力选择Lou Gehrig病毒药物

来自宾夕法尼亚州大学医学院的研究人员正在开发一种新的方法，用于使用酵母细胞对抗肌营养不良硬化剂（ALS）或Lou Gehrig病症等神经变性疾病的筛选方法。最近几个月，在称为TDP-43的疾病蛋白质中发现了许多突变，其涉及ALS和某些类型的额定痴呆（FTD）。

“我们创造了一个酵母模型，露击和啤酒厂用来制作面包和啤酒的相同细胞，以表达TDP-43，”领先作家Aaron D. Gitler，Phd，助理助理教授和发育生物学教授。“显着的是，这种蛋白质在我们的简单酵母细胞中形成丛，就像它在人体神经细胞中一样。在我们的论文中，我们确定突变的TDP-43蛋白的哪些区段导致它汇总，并且哪些部件会导致毒性。“Gitler和同事在本周提前在线问题报告了他们的调查结果国家科学院的诉讼程序。

两年前，其他宾夕法尼亚州调查人员发现，来自诊断患有ALS或FTD的个体的验尸脑或神经系统组织中累积的TDP-43。TDP-43通常涉及RNA和DNA加工，以及其他细胞任务。最近的TDP-43突变研究证实了蛋白质在引起疾病方面的作用。

蛋白质的丛集过程需要数十年的人类，但研究人员可以在酵母细胞的数小时内模拟该过程。现在，这允许快速遗传筛查来鉴定可以逆转疾病蛋白质的有害影响的蛋白质;可视化丛生;和测试分子可以消除或防止丛生。

“我们的酵母模型将成为执行大规模药物屏幕的强大工具，以寻找可以预防TDP-43的小分子，或者可以保护来自聚合的TDP-43的细胞，”注意事项。

通常，TDP-43停留在核中，但在ALS和FTD中，它以某种方式被隔离成细胞的细胞质，在那里形成丛。“当我们在正常人类水平下将TDP-43放入酵母细胞时，它仍然在核中，”吉勒解释道。“然而，当它以较高水平表达时，从而大量压倒细胞的质量控制系统，TDP-43在细胞质中团聚。在更高的水平下，TDP-43对酵母细胞有毒，使它们无法生长。“该实验表明，这是第一次TDP-43丛集可以是细胞毒性的直接原因。

在Penn的早期研究中，研究人员发现了TDP-43的片段，其在ALS和FTD患者的后验尸组织中发现的团块中丰富。了解这一点，吉尔特和同事将TDP-43切成了许多碎片，以找到负责丛生和毒性的段。他们发现一个非常类似的细分，对酵母细胞也有毒。未来药物的设计将取决于需要禁用TDP-43蛋白的哪一部分。

研究人员能够过表达每个酵母基因，以确定哪些基因可以从TDP-43毒性拯救酵母细胞。除了这些遗传筛选外，Gitler及其同事还在追求药物屏幕与其TDP-43模型。“我们可以筛查数十万只小分子，可以看到它可以进入酵母细胞并防止TDP-43毒性，”Gitler说。“那么我们可以采取我们在动物模型中找到并测试它们的命中。我们已经使突变与患者发现的突变相同，并介绍了酵母模型中的那些。“

资料来源：宾夕法尼亚大学