科学家设计出治疗脊髓性肌肉萎缩的潜在方法

脊髓性肌肉萎缩症(SMA)是一种神经肌肉疾病，由单一基因突变引起的蛋白质缺乏导致生长中的神经细胞及其控制的肌肉受到严重损伤。

现在，在实验室实验中，冷泉港实验室(CSHL)和Isis制药公司的研究人员已经通过激活现有的、稍微修改过的突变基因副本，诱导细胞补充蛋白质。这些早期的结果为有一天成功治疗这种经常致命的疾病带来了希望。

大约每6000个新生儿中就有一个会患上SMA，当婴儿从父母那里遗传了一种名为SMN1的缺陷基因时，就会发生这种疾病。CSHL教授Adrian Krainer博士说，这种基因产生的蛋白质执行细胞“家务”活动，他领导了该研究团队，因此“很难解释为什么它在运动神经元中更重要”，这些细胞受到SMA的影响，而不是其他细胞。

备份副本

有些SMA患者受到的影响比其他人更严重，部分原因是该基因的第二版本SMN2也产生这种蛋白质，并弥补了部分缺陷。Krainer博士说:“所有这些患者，尽管他们缺少一个关键基因，但他们有第二种基因，这在健康人身上是不必要的。”

随着时间的推移，微妙的突变出现了，使第二个基因产生的关键蛋白质减少了很多，尽管它仍然拥有制造最后一个蛋白质所需的所有片段。相反，突变会触发细胞机制忽略蛋白质的一个主要片段，如果没有这个片段，蛋白质会迅速降解。

研究人员多年前就知道，在最终产生蛋白质的复杂过程中，某些部分的遗传信息被遗漏了。这个过程的第一步被称为转录，包括将DNA复制到一条RNA链中。然后，这种RNA被特殊的酶“编辑”，在RNA被用来制造蛋白质之前，酶会删除一些部分，并将其他部分重新拼接在一起。对于许多基因来说，不同的部分可以混合和匹配，因此一个基因可以产生多种蛋白质。Krainer是这方面的专家，他说，这种RNA链的“替代剪接”曾经被认为是一种好奇，但现在被认为很常见。

剪切RNA的其他方法

Krainer博士说，当他第一次了解脊髓侧索硬化症时，“我非常兴奋，因为我意识到我们对拼接的了解可以应用于”这种疾病。所有的研究人员需要做的就是改变第二份基因拷贝的拼接，使其包含缺失的部分。

Krainer博士和他的团队试图通过引入被称为反义寡核苷酸(ASOs)的合成分子来改变剪接，这种分子可以精确匹配RNA的各个部分。他们推断，如果这些分子粘附在RNA的正确部分，它们可能会以所需的方式重定向拼接过程。研究人员将有希望的ASOs注射到添加了人类版本SMN2基因的老鼠体内。正如他们所希望的那样，该基因在ASOs聚集的组织中产生了更多的关键蛋白质的RNA，包括通常被忽略的部分。

在这种方法在患者身上试验之前，还必须解决几个其他问题。研究人员还需要弄清楚，例如，ASOs是否真的对患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症的生长动物有益，以及应该在何时、如何使用它们来影响神经系统。尽管如此，与改变许多基因拼接模式的方法相比，Krainer预计高度靶向的ASOs可能有更少的副作用。

资料来源:冷泉港实验室

---

---