基因变异与阿尔茨海默氏症的早期发病症状
在圣路易斯华盛顿大学医学院的研究者发现了一个基因变异与阿尔茨海默病的早期发病的年龄。
之前与基因突变有关罕见,继承形式的早发性老年痴呆症——这能发生在年轻30多岁或40多岁——这些变异影响早期的症状而受影响的人们越来越普遍,晚发性形式的疾病。
阿尔茨海默病大脑中的两个主要特征:淀粉质色斑和神经元纤维缠结。斑块中含有一种叫做淀粉样β蛋白的蛋白质。陶蛋白缠结则是由一种叫做τ的蛋白质。
研究小组分析了313名受试者的DNA来自华盛顿大学的阿尔茨海默病研究中心(ADRC),专注于τ基因的位置,之前已经发现人们之间的不同。
“我们关注这个基因有两个原因:首先,它编码τ蛋白,我们发现在神经原纤维缠结,其次,一些研究在科学文献显示基因之间的关联和阿尔茨海默氏症,而另一些没有,”首席研究员说艾莉森·m·Goate d·菲尔。,撒母耳和梅美国路德维希的遗传学教授在精神病学和神经学教授。“即使从我们自己的研究小组没有发现τ基因变异与阿尔茨海默病之间的关系。”
但这项研究发表在6月10日出版的《美国国家科学院学报》上,变化。过去的研究可能已经得出了相互矛盾的结果的一个原因是,大部分,如果不是全部,人大脑中的淀粉样蛋白斑块年开发临床前阿尔茨海默氏症的症状。
“它并不少见,我们确定一个年长的人是完全完整的精神却发现存在大量的阿尔茨海默氏病的病理学检查,死后的人的大脑,”约翰·c·莫里斯说,医学博士哈维·a .和Dorismae弗里德曼著名的神经病学教授和主任的自抗扰控制器和哈维·a·弗里德曼中心的衰老。“我们怀疑阿兹海默症病变可能出现在大脑中之前我们可以发现任何临床症状。”
先前的研究从Goate的同事大卫·m·Holtzman医学博士Andrew b和格雷琴·琼斯教授和头部神经部,和安妮·m·费根博士,神经学副教授,测量可溶性形式的β-淀粉样蛋白和τ脑脊液蛋白质。他们决定淀粉样β蛋白水平表明是否存在于大脑淀粉样蛋白斑块。
“一个特殊形式的β-淀粉样蛋白叫做淀粉样蛋白42,往往是高的脑脊液正常个体和低阿尔茨海默氏症患者在认知正常的人大脑中的淀粉样斑块,”霍尔茨曼说。“τ脑脊液中蛋白质含量增加,当一个人开始患痴呆症。”
寻找那些大脑淀粉样变曾经需要检查一个人死后,但研究人员现在可以检测到它们的存在通过评估正电子发射断层扫描(PET)成像以及测量β淀粉样蛋白42。当PET成像检测淀粉样蛋白在大脑中,患者有较低水平的淀粉样β蛋白42脑脊液。
Goate的研究小组发现,四个τ基因的DNA序列变异与更高水平的相关τ脑脊液蛋白质。然后他们将病人分成两组。一组在大脑斑块的证据,而另一个没有。研究人员发现,基因的变化只与τ脑脊液中蛋白质含量的增加时大脑中的淀粉样蛋白斑块的证据。
有了这些发现,Goate的团队预测,τ的变异基因导致更高水平的τ蛋白在脑脊液被关联到一个年轻在阿尔茨海默病的发病症状。
“所以我们回到了自抗扰控制器的临床样本,而这正是我们发现,”她说。“个人携带这些基因变异导致更高水平的τ在脑脊液有早期发病的年龄比那些携带变异与低水平的相关τ。”
Goate说这些基因序列变异在τ不与阿尔茨海默氏症的风险,而是早期认知问题一旦斑块已经开始在大脑中形成。她说拥有这些基因变异的人,如果他们是注定要开发阿尔茨海默氏症,症状会更早。
“先进技术在淀粉样蛋白的识别标记和τ沉积阿尔茨海默氏症患者的大脑中,结合遗传分析,给我们新的线索如何疾病开始,“说玛塞尔Morrison-Bogorad,博士,部门主任在国家老龄研究所神经科学。“这项研究提供了重要的信息表达的特定形式的水平τ基因在大脑淀粉样蛋白的存在,因此可以帮助我们理解为什么这种疾病开始在一些人比其他人。”
Goate说这些发现进一步支持假设的β-淀粉样蛋白斑块形成阿尔茨海默氏症病理的级联,早些时候,τ蛋白参与了疾病的进展。她说需要更多的工作在细胞水平上找出蛋白质相互作用导致阿尔茨海默氏症的症状,但与此同时,她说,识别这些变异在τ基因可能为临床医生提供一个新的潜在的治疗目标。
“即使已经有大脑中的淀粉样蛋白沉积的证据,如果我们能找到一种方法来降低τ的水平,我们将预测,出现症状可能会推迟,”她说。”但我们需要做更多的细胞生物学和动物模型研究之前,我们希望能做到。”
引文:Kauwe JSK Cruchaga C .梅奥K, Fenoglio C, Bertelsen年代,(P, Galimberti D, Scarpini E,莫里斯JC,费根,Holtzman DM, Goate。MAPT变化与脑脊液τ的β-淀粉样蛋白沉积的水平。美国国家科学院院刊》上,卷105 (23)。8050 - 8054页。2008年6月10日www.pnas.org/cgi/doi/10/1073/pnas.0801227105
来源:华盛顿大学医学院
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