Lou Gehrig的蛋白质在整个大脑中都有发现，表明其影响超出了运动神经元

两年前，宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发现，患有肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或卢·格里格氏症(Lou Gehrig’s disease)的患者大脑的运动区中聚集了一种名为TDP-43的错误折叠蛋白质。现在，同一组研究人员发现，TDP-43在整个大脑中积累，这表明肌萎缩性脊髓侧索硬化对神经系统的影响比以前预想的更广泛，治疗需要考虑的不仅仅是运动神经元区域。他们的文章刊登在上个月出版的神经病学档案。

“对于渐冻人症患者来说，这意味着我们已经为新疗法确定了一个分子靶点，”合著者、宾夕法尼亚大学衰老研究所主任John Q. Trojanowski博士说。“另一个意义是，治疗渐冻症的新疗法现在需要超越只治疗运动神经元。”

传统上，ALS的诊断是基于从运动皮层延伸到脊髓和脑干运动神经元的上、下运动神经元的肌无力和神经退行性变，这些神经元直接支配随意肌。举个例子,如果你想动动你的大脚趾,信号从大脑皮层的运动神经元突触的头顶上的低腰脊髓运动神经元,这反过来将“摆动”命令通过发送一个信号移动你的大脚趾的肌肉。肌萎缩性侧索硬化症患者不能摆动他们的大脚趾或完成其他随意肌肉运动，包括那些由他们的其他四肢进行的运动，最终也不能通过隔膜来移动肺部的空气。

这项研究是通过检查31例ALS患者的死后脑组织进行的。TDP-43的积累通过特异性抗体检测TDP-43成像。TDP-43病理不仅在控制随意运动的大脑和脊髓区域被观察到，而且在涉及认知、执行功能、记忆和不随意肌肉控制的大脑区域也被观察到。在没有肌萎缩性侧索硬化症的对照组中没有观察到TDP-43的病理变化。

病理TDP-43在ALS大脑中观察到，与大多数细胞中发现的正常TDP-43有两方面的不同。als相关TDP-43包括正常TDP-43片段和其他异常修饰的TDP-43片段，位于神经元胞浆内;而正常的TDP-43几乎只存在于细胞核中。在ALS中，病理性TDP-43以大“团”聚集，主要集中在细胞体中。

Trojanowski说:“我们对渐冻症患者大脑中TDP-43的观察表明，渐冻症和另外两种神经退行性疾病(渐冻症伴有认知障碍)和FTLD(额颞叶疾病)可能都有相同的涉及异常TDP-43的潜在分子病理学。”“这构成了我们看待这些疾病的范式转变。”

目前的研究主要集中在了解细胞培养系统中TDP-43的基础生物学。研究小组现在正试图找出是病理性TDP-43导致神经细胞失去正常功能，还是它们具有毒性功能。“推动我们工作的首要目标是帮助渐冻人症患者，”特罗加诺夫斯基说。

资料来源:宾夕法尼亚大学

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