机制解释了阿尔茨海默大脑的钙异常

一项新的研究揭示了一种直接链接引起早期发病的突变的机制（Ad）与异常钙信号传导。该研究，由Cell Press于6月26日发布的期刊神经元，为AD的病理提供了令人兴奋的分子层面的见解，并可能导致新的治疗策略。

阿尔茨海默病是一种毁灭性的神经退行性疾病，影响着全球1800万人。大多数AD病例在60岁后自发发生，但约10%的病例是遗传的，可能在几十年前发生。早发性家族性AD (FAD)是由突变的淀粉样前体蛋白和突变的早老素(PS)引起的，这与淀粉样蛋白的加工有关。

最近的研究还发现，在几个模型系统中，包括FAD患者的细胞中，突变的PS表达与细胞内钙的过度释放有关。“越来越多的证据表明，细胞内钙信号的持续破坏可能在AD发病机制中起早期作用，”来自宾夕法尼亚大学的研究作者J. Kevin Foskett博士说。钙在大脑生理的许多方面起着核心作用，包括生长、可塑性、学习和记忆以及细胞死亡和退化。

Foskett博士和同事们发现，FAD突变的PS与细胞内钙释放通道(肌醇三磷酸受体(InsP3R))的生化相互作用，通道活性的显著增加可以解释暴露在正常刺激下的细胞中钙反应的夸大，并导致未受刺激细胞中钙信号的低水平。研究人员继续证明，这种通道活性的增强直接参与了突变ps介导的淀粉样蛋白的生成，这是AD的一个标志。

“我们已经发现了一种机制，可以考虑在AD细胞中改变的钙信号传导，其涉及具有SPSP3R钙释放通道的FAD突变体PS的生物化学和功能相互作用。这些观察结果为AD发病机制的钙缺乏测定假说提供了独特的分子见解和它们建议对治疗干预的新目标，“Foskett博士结束。

发表在6月27日杂志上的一项相关发现细胞，异常的钙信号传导也与更常见的自发性Ad的AD相关联。在这项研究中，来自Weill Medical College的Fabien Campagne博士，来自Albert Einstein医学院的Philippe Marambaud博士，他们的同事发现了一种与后期发作相关的突变，旋流性广告中断了先前无表达脑钙通道并导致随后的积累淀粉样蛋白β蛋白。因此，细胞内钙水平的失调似乎在零星和遗传性广告中发挥作用。

来源:细胞出版社

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