MicroEnvironment是侵略性多谱白血病疾病类型的主要驱动因素

辛辛那提儿童医院医疗中心的科学家领导的研究已经揭示了新的线索进入了导致不同类型的血液癌，称为混合谱系白血病（MLL）以及如何治疗疾病，根据6月份的一项研究9问题癌细胞。

“我们记录人白血病干细胞可以改变人白血病干细胞的早期生物过程，以通过它们在血液形成组织的微环境中暴露于微环境的因素来形成白血病的特定类型或血统，”James Mulloy说：是辛辛那提儿童和研究的相应作者的实验性血液学/癌症生物学分工的研究员。“这些关于与MLL相关的分子事件的新细节以及我们为该研究开发的新小鼠模型，将允许测试MLL患者的新型治疗策略。它们还将产生可直接翻译成临床干预的信息。”

根据国家癌症研究所的说法，白血病是最常见的血癌，包括几种疾病。四种主要类型是急性髓性白血病（AML），急性淋巴白血病（ALL），慢性淋巴细胞白血病（CLL）和慢性髓性白血病（CML）。

混合谱系白血病（MLL）结果当涉及MLL基因融合的染色体突变与某些伴侣基因融合。这些所谓的易位导致MLL基因重新排列，以发送指令以创建AML或全部。该过程可以在出生前开始，而MLL易位与7％的AML病例相关，并且在所有病例中的10％相关，而它们在大多数患有急性白血病的婴儿中被发现。在某些情况下，临床疾病在出生的几个月内被诊断出来。

Mulloy博士及其同事发现，破坏已知调节细胞生长（RAC1）的蛋白质具有抑制MLL的可能性。发现的发现是因为他们专注于MLL中最常见的融合伙伴，这是一个名为AF9的基因。以前的研究表明，几乎完全得到了MLL-AF9融合的患者，具有较差的预后，表达MLL-AF9的白血病被认为是更具侵袭性的疾病，抗化疗。

虽然MLL-AF9融合最常见于人们的AML，但偶尔也发现了。Mulloy的团队博士编程了人脐带血细胞以表达MLL-AF9，导致多样化的白血病干细胞能够转化为AML或全部。研究人员通过改变刺激血细胞分化和生长的生长因子蛋白来影响转化，证明环境条件如何在促进白血病进展和决定疾病类型方面发挥着关键作用。

然后，研究人员通过调节细胞培养微环境以将细胞培养微环境调整为髓样细胞以及髓样细胞进入淋巴细胞，突出了白血病干细胞在混合谱系白血病中的适应性。

“我们的研究结果强调，虽然MLL中的一些白血病干细胞是多样化的，但能够转化为不同的谱系，其他人仍然致力于一种疾病类型，”穆利博士解释说。“此信息，以及我们在小鼠中成功开发基于人类的MLL模型的信息，将非常有用，在发现进一步的见解进一步了解混合血统白血病预后的早期分子事件。”

研究人员还通过使用MLL-AF9表达的人脐带血细胞来试验诱导AML或全部小鼠。尽管小鼠模型已经成功地研究了MLL相关的AML中的白血病干细胞，但它们的有用性被认为是有限的，用于建模疾病的淋巴细胞和混合骨髓/淋巴形式。该研究团队通过将人MLL-AF9表达的细胞移植到两种小鼠的两个菌株中来克服这种限制。两种菌株被培养用于严重免疫缺陷（NS），其使人细胞嫁接到小鼠中。其中一种菌株还含有三种人细胞因子蛋白，可控制血细胞形成并促进骨髓细胞发育（NS-SGM3）。

NS-SGM3小鼠接受MLL-AF9编程的细胞所有开发的AML（急性髓性白血病）在五到七周内，即使大多数表达MLL-AF9表达的细胞淋巴淋巴。小鼠中的三个细胞因子能够将白血病干细胞与髓样中的淋巴瘤重定向。然而，在NS的小鼠菌株中，相同的细胞导致了所有，AML和急性双表型白血病（ABL）的混合物的发展。在ABL中，至少20％的细胞具有髓样和淋巴疾病的指示。研究人员表示，这些发现进一步展示了微环境在确定血管血统结果时的重要性。

关于在MLL融合基因下游的重要分子事件中熟知的相对较少。以前的研究表明RAC1 - 一种有助于调节细胞生长的蛋白质 - 在表达MLL-AF9的AML中增加了小鼠的活性。测试RAC1在表达MLL-AF9的人AML中的下游监管途径的重要性，研究小组实验了一种抑制RAC1的活动的小分子。他们还测试了RAC的遗传操纵。根据Mulloy博士及其同学的研究人员，这两种干预均均可预防MLL-AF9细胞生长和诱导的程序性细胞死亡（凋亡），表明RAC作为涉及重新排列MLL基因的AML的可能治疗靶标。

"The exquisite sensitivity of the leukemia cells to Rac inhibition indicates that the MLL-AF9-expressing cells have become addicted to this signal, and this pathway is therefore a very good target for future drug development" said Junping Wei, M.D., Ph.D., a researcher at Cincinnati Children's and lead author of the study.

资料来源：辛辛那提儿童医院医疗中心

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