研究人员发现类风湿关节炎是如何导致骨质流失的
根据8月22日发表在《美国医学期刊》上的一项研究，研究人员已经发现了类风湿关节炎(RA)如何破坏骨骼的关键细节生物化学杂志．这些发现已经在指导设计新药来逆转与ra相关的骨质流失，并可能通过一些调整来解决更常见的骨质疏松症。
200万美国人患有类风湿性关节炎(RA)，它会导致关节肿胀、疼痛和畸形，还会导致骨骼变薄。在类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中，人体的抗病免疫细胞会错误地将人体的某些部位识别为类似于细菌的外来入侵者，并产生化学物质摧毁它们。在已知的免疫化学物质中，在自身免疫性疾病中起着核心作用的是肿瘤坏死因子(TNF -)，它增加免疫细胞和化学物质的生产，作为身体对疾病反应的一部分。当在RA患者中过度产生时，TNF - α会发出破坏软骨和骨骼的信号。
除了对免疫细胞的控制外，α肿瘤坏死因子还影响骨量。人类骨骼不断再生以保持强度。在包括TNF α在内的信号分子的控制下，两种细胞类型相互平衡，使骨循环成为可能。破骨细胞分解老化的骨头，为新骨头让路，而成骨细胞则在破骨细胞清除的地方生成新骨头。在这项研究中，该领域了解到TNF - α会减少成骨细胞的数量，但不知道是如何减少的。目前的研究提供了第一个直接的证据，证明肿瘤坏死因子通过一种叫做Smad泛素调节因子1 (Smurf1)的酶影响成骨细胞，这种酶反过来关闭了两种原本会促进骨形成的蛋白质。
虽然传统的类风湿关节炎药物如非甾体抗炎药和类固醇治疗症状，但一类较新的畅销药物(如Humira, Remicade和Enbrel)通过关闭TNF - α活性来逆转疾病过程。虽然这些新药对许多患者有效，但也有一些患者会出现感染甚至淋巴瘤的情况。这种新药是基于由人类免疫细胞产生的叫做抗体的蛋白质的生物工程版本，制造成本非常昂贵。因此，该领域一直在寻找更小、更简单、更有效、成本更低、副作用更小的化学物质。
罗切斯特大学医学中心病理学和实验室医学助理教授邢连平博士说:“我们研究的意义在于，它确定了SMURF1作为TNF在ra相关骨丢失中进行损伤的信号伙伴。”这使研究人员能够开始设计小分子药物，以关闭蓝精灵1号及其近亲的行动。此外，由于经过基因改造，Smurf1表达较少的小鼠骨骼会变得更厚，未来关闭Smurf1的药物可能也有助于治疗更常见的骨质疏松症，只需改变剂量即可。当然，这是一个早期的工作，前面有很多障碍，但它仍然令人兴奋。”
研究细节
在20世纪90年代末，纽约石溪大学的Gerald H. Thomsen博士发现Smurf1有助于将一种叫做泛素的蛋白质标签附加到需要处理的老化蛋白质上。然后这个标签就会引起一种叫做蛋白质小体的细胞机器的注意，这种细胞机器可以降解蛋白质。
邢的团队培育了两组小鼠——一组有高水平的TNF - α，其中有Smurf1，另一组有高水平的TNF - α，但没有Smurf1。两组小鼠的骨体积和强度使用成像技术的组合检查，并进行比较。实验表明，TNF α水平的增加显著降低了两个关键因子Smad1和Runx2的水平。Smad1和Runx2都发出信号增加成骨细胞的数量，但只有当Smurf1存在并传递来自TNF α的信号时。
去除Smurf1基因的转基因小鼠不再对TNF α产生反应，因为Smurf1不存在，无法用泛素破坏标签标记Smad1和Runx2。正如预期的那样，α肿瘤坏死因子增加的小鼠骨量比其他小鼠小，这一结果在去除Smurf1的小鼠中部分逆转。
增强这篇论文重要性的是TNF促进某些类型癌细胞的破坏。虽然全身注射时是有毒的，但它在预防皮肤癌扩散方面找到了一席之地，可以直接注射到肿瘤中。随后出现了其他药物，通过直接抑制接受信号的蛋白质吞噬蛋白体来关闭TNF信号。市场上已有一种抗骨髓瘤药物硼替佐米，它可以关闭Smurf1与之结合的蛋白小体，从而破坏Smad 1和Runx2。
因此，邢教授的研究小组将在明年观察硼替佐米的效果，以确定关闭骨细胞中的蛋白质小体是否确实增加了高水平TNF α工程小鼠的骨量。硼替佐米是一种普通的蛋白体抑制剂，但是，并不是专门针对Smurf1的，未来的工作将寻求确定smurf1特异性候选药物。与此同时，该团队也在寻找与Smurf1一样导致骨质流失的其他连接酶组，因为实验表明，在炎症条件下，Smurf1并不是100%导致骨质流失的原因。
该研究由罗彻斯特大学病理学系的郭若林，Motozo Yamashita，张倩，周泉，陈迪，David G. Reynolds, Hani Awad, Laura Yanoso, Lan Zhao, Edward Schwarz, Ying Zhang和Brendan Boyce领导。这篇今天出版的纸质文章于2008年6月19日首次在网上发表。
“我们的总体假设是，在类风湿关节炎等炎症性疾病中，一组像Smurf1这样的酶的功能被启动，导致关键调节蛋白的蛋白酶体降解，从而导致骨质流失，”邢说。“真正的、未来的解决方案将涉及一种专门针对这些问题的治疗方法。”
资料来源:罗切斯特大学
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