治疗乙型肝炎病毒感染的潜在方法

真核细胞使用多种检查点信令和DNA修复机制的策略来监测和修复受损的DNA。检查点响应途径 - Ataxia Telangiectasia-突变（ATM）和ATM-RAD3相关（ATR）中有两个分支。现在已知许多病毒与DNA损伤感应和修理机械相互作用。

这些病毒已经进化了策略，以消除宿主细胞的DNA损伤响应的各个方面。策略包括治疗蛋白质的激活或对降解或错误分子化的特异性细胞因子的靶向。利用病毒复制对DNA损伤途径的激活需要检查抗病毒药物的产生。

在人类免疫缺陷病毒（HIV）中，已经清楚地确定了预防病毒整合抑制病毒复制并促进细胞凋亡。因此，ATM特异性抑制剂Ku55933可以抑制初级T细胞中的HIV复制。

尽管有安全有效的疫苗，但慢性乙型肝炎病毒感染仍然是全世界的主要健康问题。干扰素治疗仅为约三分之一的患者有效，产生相当大的副作用。用第二代核苷类似液体林（LAM）的长期处理有效地抑制频繁的病毒聚合酶突变的HBV复制。我们发现HBV感染触发了ATR依赖性DNA损伤响应，导致ATR和CHK1磷酸化水平增加，然而，ATR检查点信号传导在P53依赖性途径的下游被阻断以通过P21降解避毒细胞凋亡。我们设计了一种选择抑制HBV复制所需的细胞基因的新药物靶标或恢复在ATR DNA损伤途径中恢复通过HBV停滞的响应的策略。

2008年8月28日发表的研究文章世界胃肠学杂志解决这个问题。由北京生物技术研究所所领导的研究团队使用的报告称HBV感染激活并利用DNA损伤对复制应力的反应。他们研究了CF，TP和UCN01的抑制DNA损伤或通过P21转染或蛋白酶体抑制的P21表达的恢复将导致抑制HBV复制。

它们通过用HBV阳性血清培养肝细胞HL7702细胞来设置慢性HBV感染模型，而不应作为常规清洗输入病毒。感染细胞内的HBV DNA滴度代表了包括受感染的DNA的最终病毒量而不降解，并且新合成的HBV DNA。通过这种方式，可以获得DNA损伤反应抑制剂对HBV感染和复制的功效。此外，由于DNA损伤响应是病毒感染后迅速发生的急性反应，因此他们假设DNA损伤途径的早期干预将更有效地起作用，因此可以在其早期传染性阶段或漏风HBV感染期间临床上作为HBV感染治疗临床上使用。

资料来源：世界胃肠学杂志

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