线粒体可能成为阿尔茨海默病患者治疗策略的靶点

9月21日在线版的研究自然医学描述了阿尔茨海默病患者细胞死亡的关键分子的功能和相互作用。哥伦比亚大学医学中心Taub阿尔茨海默病和衰老大脑研究所病理和外科临床病理学教授石杜岩博士领导了这项多中心研究，他说，这些新发现表明，阻断这种被称为亲环素D (cyd)的分子，并开发周围的线粒体靶点，可能是预防和治疗阿尔茨海默病的可行治疗策略。

这篇论文加强了线粒体通透性孔可能是与阿尔茨海默病相关的线粒体和神经元功能障碍的中心概念。颜博士和她的同事们通过与CypD的相互作用，对β淀粉样蛋白(Aβ)介导的线粒体应激机制提供了新的见解。CypD与突触可塑性和学习/记忆有关。重要的是，这些发现可能有助于解释一种已经在临床试验中使用的药物的作用机制。

线粒体是在细胞核外发现的产生细胞能量的微观部分，是介导神经压力的核心角色，与神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)的发病或发展有关。线粒体功能障碍，或细胞能量交换的问题，是阿尔茨海默病的早期现象。最近的研究提供了大量的证据，线粒体是淀粉样蛋白介导的神经元毒性的直接靶点。Aβ在阿尔茨海默病患者的皮质线粒体和转基因阿尔茨海默病型小鼠模型的大脑中逐渐积累的观察表明，线粒体Aβ在疾病的发病机制或发展中起着作用。这自然医学该研究描述了这种线粒体过程可能与阿尔茨海默病的突触失效有关。

这项研究为线粒体a β介导和突触应激的机制提供了新的见解，这些应激与线粒体通透性过渡孔(mPTP)有关，mPTP是阿尔茨海默症患者细胞死亡的一个开口。线粒体通透性过渡孔引起线粒体肿胀、外膜破裂和释放细胞死亡介质，并促进活性氧(ROS)的产生。亲环素D (CypD)是一种被称为脯氨酰基异构酶的酶，位于线粒体基质内，是线粒体通透性过渡孔(mPTP)形成的重要组成部分，导致细胞死亡。然而，到目前为止，CypD在阿尔茨海默病中的作用还没有被阐明。

在这篇论文中，严博士和他的同事证明了CypD与阿尔茨海默病患者和一个转基因小鼠模型线粒体内的a β肽相互作用。缺乏CypD的阿尔茨海默病小鼠皮质线粒体能够抵抗Aβ-和Ca2+诱导的线粒体肿胀和通透性转变，增加钙缓冲能力，减少线粒体ROS的产生。此外，缺乏cypd的神经元可以防止Aβ和氧化应激诱导的细胞死亡。重要的是，缺乏CycD极大地改善了阿尔茨海默病小鼠模型的学习、记忆和突触功能，并缓解了a β介导的长期增强(LTP)降低。因此，CypD/ a β介导的线粒体通透性过渡孔与阿尔茨海默病发病机制相关的细胞和突触紊乱直接相关。

资料来源:哥伦比亚大学医学中心

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