研究揭示了血清素调节食物摄入量的机制

基因小鼠模型为了解血清素能化合物与进食行为和体重的调节机制提供了令人惊讶的见解。这项研究发表在11月26日的《细胞》杂志上神经元，能够精确定位一组调节能量平衡的特定脑细胞，并可能导致副作用更少的抗肥胖药物的开发。

5-羟色胺(5-HT)系统，包括5-HT2C受体(5-HT2CR)亚型，已被证明在能量稳态调节中发挥重要作用。先前的研究表明，过量的食物摄入和肥胖与5-HT2CR缺乏有关，而非典型的抗精神病药物似乎阻断了5-HT2CR，与严重的体重增加有关。此外，5-HT2CRs被认为有助于d-芬氟拉明的食欲抑制作用。d-芬氟拉明在20世纪90年代被广泛用于对抗肥胖，但后来因对心脏有负面影响而被禁止。

达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的资深研究作者Joel K. Elmquist博士说:“我们已经知道，激活5-HT2CRs的药物能有效抑制食欲，但这些作用的潜在机制还不完全清楚。”“我们还知道，大脑下丘脑的前opiomelanocoltin (POMC)神经元释放神经肽，激活中枢黑素皮质激素受体，这是维持食物摄入量、体重和葡萄糖稳态所必需的。黑皮质激素途径被假设为5-HT2CRs对进食行为影响的下游中介。”

调查POMC神经元5 -行动是否足以调节5 -化合物的抑制影响食欲,Elmquist博士和他的同事在5-HT2CR是全局中断生成的老鼠(称为2 c null),但是5-HT2CR表达式可以重新激活任何细胞表达Cre-recombinase工程。将2C阴性小鼠与在POMC神经元中表达crea -重组酶的小鼠杂交，得到了仅在POMC神经元中表达5-HT2CRs的小鼠(称为2C/POMC)。研究人员观察到2C阴性小鼠，如预期的那样，表现出过度饮食、多动和肥胖，并对已知的抑制食欲的5-HT药物反应减少。然而，出人意料的是，2C缺失小鼠中观察到的所有代谢缺陷在2C/POMC小鼠中完全恢复。

这些发现表明，仅在POMC神经元上表达5-HT2CRs就足以介导5-羟色胺能化合物对食物摄入的影响。“我们独特的基因小鼠模型已经揭示了POMC神经元是有效的厌食5-HT化合物(如d-芬氟拉明)抑制食欲的重要生理靶点。此外，我们的研究结果强调了POMC神经元表达的中枢5- ht2cr在维持正常进食行为和体重稳态中的重要性，”Elmquist博士总结道。

有趣的是，2C缺失小鼠的另一个特征表型，即癫痫发作，并没有通过在POMC神经元上重新表达5-HT2CRs来挽救。这些发现表明5-HT2CRs通过其他中枢神经系统位点的作用调节神经元的兴奋性，而2C空鼠模型将是解决这一问题以及揭示5-HT2CRs的其他生理功能的极好工具。

来源:细胞出版社