与他汀类药物耐药性相关的基因突变

杜克大学医学中心的科学家们发现了基因突变，这可能有助于解释为什么有些人对他汀类药物反应不佳。他汀类药物是数百万美国人用来对抗高胆固醇和预防冠状动脉疾病的药物。

研究结果发表在12月17日出版的《科学》杂志上循环:心血管遗传学该研究表明，由于基因组成的原因，一些患者可能无法从服用药物中看到LDL胆固醇水平的降低——无论剂量是多少。

他汀类药物通常能有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL，即所谓的“坏”胆固醇)，在某些情况下甚至能将LDL水平降低一半。但在大约20%的患者中，他汀类药物未能将LDL带入目标范围，这种现象被称为“他汀类药物耐药性”。

杜克大学基因组科学与政策研究所基因组医学中心主任杰弗里·金斯伯格(Geoffrey Ginsburg)医学博士说，种族、年龄和吸烟状况可能对他汀类药物反应有一定影响，但他认为基因变异可能发挥更大的作用。

为了找到答案，杜克大学的研究人员随机分配509名高胆固醇患者接受三种他汀类药物中最低剂量之一的治疗，为期8周。之后，参与者服用同一药物的最高推荐剂量，进行第二个8周的疗程。试验的他汀类药物包括阿托伐他汀(立普妥)、辛伐他汀(佐科)和普伐他汀(普拉瓦霍)。

研究人员希望对他汀类药物进行两种剂量水平的研究，因为研究结果可以帮助回答一个重要的临床问题:如果低或中等剂量的他汀类药物不能将LDL降低到目标水平(他汀类药物耐药性的定义)，那么更多的药物能否克服这一问题?

杜克大学心脏病学家、该研究的主要作者Deepak Voora医学博士说:“这是我们所知道的第一个关于他汀类药物耐药患者剂量增加的价值的研究。”“该研究告诉我们，对于他汀类药物耐药患者来说，增加剂量并不是最佳选择。更好的选择是简单地使用现有效力最强的他汀类药物。”

研究人员利用先前确定的被认为对胆固醇管理很重要的基因数据库，选择了31个基因和489个突变体来研究患者高剂量和低剂量他汀类药物的耐药性。

在将突变的存在与否与对他汀类药物的反应联系起来时，研究人员只发现了一个——ABCA1基因的突变，这是一种涉及胆固醇转运的基因——似乎与较低剂量他汀类药物的反应减弱有关。虽然低剂量他汀类药物确实导致了该突变携带者的LDL水平下降，但他们的LDL水平感觉要比没有突变的患者低得多(分别为24%和32%)。

在更高的他汀剂量下，ABCA1突变也与耐药性显著相关，第二次突变(APOE基因的改变)也是如此。

APOE和ABCA1突变的携带者对更高剂量的他汀类药物的反应都有所改善，但仍明显弱于非携带者对更高剂量药物的反应。

研究人员还发现，与年轻患者和吸烟患者相比，老年患者和非吸烟者对他汀类药物治疗的反应更强烈。

金斯伯格说，这项研究强调了基因检测的价值，以及它在为个别患者选择最合适的治疗方法方面所发挥的作用，这是预测性或个性化医疗的关键原则。

Ginsburg说:“可能有更多的基因与他汀类药物耐药性有关，所以在我们完全了解哪些患者对特定的他汀类药物反应不佳之前，还需要做更多的研究。”“然而，像这样的研究让我们离常规使用基因检测指导患者护理又近了一步。”

杜克大学提供

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