基因治疗纠正实验室研究中的镰状细胞病

圣裘德儿童研究医院的科学家们利用一种无害的病毒将一种矫正基因插入小鼠血细胞，减轻了镰状细胞病的病理。在他们的研究中，研究人员发现，经过治疗的小鼠与正常小鼠基本没有区别。尽管科学家们警告说，将这种基因疗法应用于人类存在重大的技术障碍，但他们相信这种新疗法将成为治疗该病的重要方法。

影响全世界数百万人的镰状细胞疾病是因为血红蛋白的蛋白质组分的β-珠蛋白基因的微小遗传缺陷。这种缺陷导致含血红蛋白的红细胞倾向于变形，丛生和分裂。由此产生的堵塞的血管可以通过使大脑中的小型中风引起认知功能障碍，并对肾脏，肝，脾和肺造成损伤。该疾病的唯一永久性治疗是一种骨髓移植，以给予接受者形成血液形成细胞，其将形成正常的β-珠蛋白。然而，由于缺乏兼容的捐赠者，这种移植是罕见的。

研究人员早就知道，这种疾病的症状可以通过不成熟胎儿血液中的红细胞中持续存在的血红蛋白来缓解。这种通常在出生后就消失的未成熟血红蛋白不含球蛋白，而是另一种形式的-球蛋白。圣犹大大学的研究人员发现，用药物羟基脲治疗患者可以促进胎儿血红蛋白的形成，并减轻疾病症状。

"While this is a very useful treatment for the disease, our studies indicated that it might be possible to cure the disorder if we could use gene transfer to permanently increase fetal hemoglobin levels," said Derek Persons, M.D., Ph.D., assistant member in the St. Jude Department of Hematology.

他和他的同事制定了一种用无害病毒载体将用于γ-珠蛋白的基因插入血液形成细胞中。研究人员提取了血液形成细胞，在培养皿中进行病毒基因插入，然后将改变的血液形成细胞重新引入到身体中。希望是那些细胞将永久性地产生含有胎儿血红蛋白的红细胞，减轻疾病。

在实验中，在先进的，在线发行期刊上报告分子治疗，研究人员使用了一只小鼠的菌株，与镰状细胞疾病的人类基本相同的遗传缺陷和症状。科学家介绍了γ-珠蛋白的基因进入小鼠的血液形成细胞，然后将这些改变的细胞引入小鼠。

研究人员发现，在他们引入改变的血液形成细胞后，小鼠继续在其红细胞中产生γ-珠蛋白。

“当我们对治疗过的老鼠进行检查时，我们用我们的方法发现的疾病很少，如果有的话，”该论文的资深作者珀森说。“小鼠没有出现贫血，它们的器官功能基本正常。”

研究人员还将改变的血液形成细胞从原始处理的小鼠移植到第二代镰状细胞小鼠中以表明γ-珠蛋白基因已永久地掺入血液形成细胞中。移植五个月后，第二代小鼠还显示出胎儿血红蛋白的产生和疾病的纠正。

“我们对我们的结果感到非常鼓舞，”Persons说。他们首次证明了通过产生胎儿血红蛋白的基因治疗来纠正镰状细胞病是可能的。我们认为，与其他方法相比，患者对胎儿血红蛋白表达增加的耐受良好，免疫系统不会排斥血红蛋白。”

虽然人认为鼠标实验将导致人类的治疗，但他警告说，仍需要克服技术壁垒。“将高水平的基因插入到小鼠细胞中比进入人体细胞更容易，”他说。“在我们的小鼠实验中，我们经常看到插入每个细胞中的γ-珠蛋白基因的一个或两个拷贝。然而，在人类中，这种插入速率至少略百倍。”

目前，Persons实验室正在与其他动物和人类细胞合作开发方法，以实现足够高的基因插入率，使基因治疗在临床上有用。

资料来源：圣裘德儿童研究院

---

---