在肺癌中，沉默一个关键基因会破坏基因组的正常功能

在研究肺癌中的DNA修饰模式时，一个国际研究团队发现了他们所说的一种令人惊讶的新机制。他们说，肺癌中单个基因的“沉默”导致了细胞全基因组变化的普遍损害，促进了癌症的发展和进展。

刊于2009年1月1日癌症研究是美国癌症研究协会的杂志，他们还报告了肺癌患者的关键基因，MTHFR和烟草使用的修饰之间的强大联系 - 即使患者在短时间内熏制了患者。

该研究结果强化了肺癌发育的联系，但表明，通过称为高甲基化的过程使一种特异性基因失活导致许多基因中的全身功能障碍或低甲基化，称该研究的高级调查员Zdenko Herceg，Ph.D.国际癌症研究机构的表观遗传学组（IARC）。

他说:“我们发现，烟草介导的MTHFR高甲基化，以及随后的部分或完全的基因沉默，可能会触发整体的低甲基化和DNA合成失调，这两者都可能导致癌症的发展。”

Herceg说，这种涉及化学改变正常DNA的甲基化方法，以改变其活性，被视为导致癌症发展中所谓的“表观遗传”的越来越重要的因素。表观遗传事件是当非遗传因素导致基因改变其表达时，这与产生错误蛋白质引起的癌症引起的癌症不同。

“烟草烟雾含有许多致癌物，其中大多数被认为导致基因组损伤，”他说。“虽然有证据表明，这些烟草癌诱导的突变确实在癌症发展中发挥着重要作用，我们的研究揭示了新的和令人惊讶的 - 沉默的沉默在肺癌发展中发挥作用。”

癌症的特征在于甲基化的不平衡，其中特定基因中的高甲基化（灭活）伴随着许多基因的低甲基化（一般甲基化降低）。但这种过程并没有很好地表征，Herceg说。

在这项研究中，IARC的研究人员与来自俄罗斯，加拿大和美国的调查人员一起使用，在209例肺癌中的五种癌症相关基因（CDH1，CDKN2A，GSTP1，MTHFR和RASSF1，MTHFR和RASSF1A）中定量甲基化模式在172个匹配的“健康”志愿者的血液样本中。

肺癌患者的51名也检查了非癌症肺组织。

他们的分析显示，与对照血液样本相比，肺肿瘤中MTHFR、RASSF1A和CDKN2A基因的高甲基化频率较高，但其他两个基因的甲基化水平没有显著增加。

Herceg说，RASSF1A和CDKN2A基因的沉默是有意义的，因为这些抑癌基因在肺癌中是失活的。但是MTHFR的作用还不太清楚，他说。这种基因产生的酶在将氨基酸转化为蛋氨酸的过程中起着重要作用，而蛋氨酸是人体用来制造蛋白质和其他关键分子的物质。例如，MTHFR的变异与心血管疾病风险的增加有关。

”,因为MTHFR基因产物在细胞的维护过程中发挥作用的蛋氨酸,沉默的MTHFR可能导致全球hypomethylation,普遍观察到的现象在人类癌症忽视赞成promoter-associated基因甲基化,“Herceg说道。

他说，整体低甲基化和高甲基化“在所有肿瘤中共存，并通过不同的机制促进肿瘤的发展和进展。”研究人员说，这两个过程可能相互加强。与MTHFR失活相关的整体低甲基化通过使染色体不稳定和激活致癌基因有助于癌症的发展。

研究人员还发现，RASSF1A的甲基化水平受性别的影响——男性更有可能表现出这种异常——而CDH1、CDKN2A、GSTP1和RASSF1A的甲基化水平与吸烟无关。

研究人员说，虽然这些发现有助于对肺癌发展的基本理解，但它们也可能有助于设计一种“甲基化签名”的血液或痰生物标志物测试，以确定哪些人有患这种疾病的风险。Herceg说:“这对诊断被动吸烟的患者尤其有益。”

资料来源:美国癌症研究协会

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