大脑紊乱提示许多神经退行性疾病的共同机制
梅奥诊所领导的一个国际联盟发现了一种可能有助于解释帕金森氏症和其他神经疾病的机制。
这个国际研究小组仅研究了全球8个家庭，就发现了一种导致严重抑郁症和帕金森症的基因缺陷，这种疾病被称为佩里综合征。研究人员说，尽管这种综合征极其罕见，但其中涉及的机制可能有助于解释各种神经退行性疾病的起源，如帕金森症和肌萎缩性侧索硬化症，甚至常见的抑郁症和睡眠障碍，这些也是该疾病的特征。
这项研究将发表在2月份的《自然遗传学(1月11日在线)，研究人员报告说，佩里综合征患者的动态蛋白复合体的一个亚单位(DCTN1;p150glue)，这对于脑细胞或神经元内分子“货物”的运动至关重要。在这种情况下，突变意味着货物是在一列刹车失灵的“火车”上行驶的。由于佩里综合征与许多其他神经退行性疾病相似，研究结果表明，细胞内部运输网络的故障可能是神经退行性疾病的常见机制。
“理解为什么不同的神经元在不同的大脑疾病中选择性地易受神经退行性变的影响是神经科学领域最大的难题之一，”该研究的首席研究员，梅奥诊所的神经科学教授马修·j·法雷尔博士说。“这些发现表明，脑细胞内特定货物的运输可能是各种神经退行性疾病、抑郁症和其他疾病的普遍问题。”
该研究的资深作者、梅奥诊所的神经学教授兹比格涅夫·k·韦佐莱克医学博士说:“它为我们指出了一个关于他们中许多人的问题的统一理论。”
细胞内的分子、囊泡和细胞器不断通过纵横交错的微管网络运输，这些微管就像精密铁路系统的轨道。法雷尔博士说，因为在大多数情况下，神经元不会像体内的其他细胞那样再生或分裂，所以在神经元的一生中有效地运输货物是至关重要的。
研究人员说，在许多神经退行性疾病中都发现了这种铁路系统的中断，但这些问题通常被认为是这种疾病的副产物，而不是病因。他们说，这些新发现可能会改变这种观点。
例如，在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，一种运动神经元疾病，也被称为卢伽雷氏病，分子马达(例如动力蛋白，动力蛋白和运动蛋白)驱动运输从遥远的神经末梢到细胞体可能成为缺陷。法雷尔博士说，越来越多的证据表明，在某些形式的帕金森病中，由于富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2)基因的致病性突变，被贩运的货物也被错误的信号误导了。
研究人员说，这些发现也可能有助于研究其他神经退行性疾病。例如，在阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和进行性核上麻痹中，由微管相关蛋白tau (MAPT)组成的“刺突”通常稳定和保护这些轨道，但往往会破裂。
建立了科学家合作网络的Wszolek博士说，如果没有来自加拿大、法国、日本、土耳其和英国的共同作者组成的国际研究人员联盟，这一发现是不可能的。
1975年，佩里综合征首次在两个不相关的加拿大家庭中被发现。在2007年发表的一项研究中，Wszolek博士与瑞士神经学家和客座研究员Christian Wider医学博士一起总结了该疾病的临床特征，包括早发性帕金森病(僵硬、迟钝和僵硬)、抑郁、严重体重减轻和呼吸困难增加。一旦出现症状，通常在病人45岁左右，这种疾病会迅速恶化并致命。
在2008年8月发表的一项后续研究中，该联盟报告说，8名死于这种疾病的患者在中脑黑质区域有大量神经元损失。他们还发现了佩里综合征的分子特征——一种名为TDP-43的蛋白质的“夹杂物”或团块——这在额颞叶痴呆或运动神经元疾病患者中发现。作者之一、神经病理学家丹尼斯·迪克森博士说，这些团块代表什么尚不清楚他说:“但它们显然是所有这些疾病的疾病过程的标志，这表明一个共同的过程被打乱了。”
梅奥的遗传学家假设佩里综合症可能是由同一基因内的突变引起的，尽管患有这种疾病的家族并不相关，而且来自不同的大陆。这种疾病是常染色体显性的，这意味着如果父母一方携带突变基因的副本，遗传这种疾病的几率为50%。在8个佩里综合征家庭的帮助和参与下，梅奥领导的团队开始寻找有缺陷的基因。
他们确定每个家族在DCTN1基因中都有五个新突变中的一个，该基因的蛋白质产生动力蛋白复合体的一个大亚基，称为p150glue。这种蛋白质对沿着微管轨道的货物运动是必不可少的。Farrer博士说:“奇怪的是，这些突变都聚集在p150黏合的细胞骨架相关蛋白甘氨酸丰富结构域及其‘GKNDG’结合基元中。”“这个区域就像一个驻车刹车，所以p150glue中的Perry突变意味着这个刹车受到了影响。这就好比驾驶一辆刹车失灵的火车。”
令研究人员惊讶的是佩里综合征与其他神经退行性疾病的相似之处。他们说，DCTN1中的Perry突变在物理上非常接近先前在家族性运动神经元疾病中报道的突变。
TDP43的沉积也与运动神经元疾病和某些形式的额颞叶痴呆中发现的相同，尽管它们位于大脑的不同部分。Farrer博士说:“随着佩里综合征突变的发现，研究人员有了一种新的方法来探索这些疾病中微管运输系统的崩溃。”“神经元内部是动态的。分子和细胞器不断被移动到需要它们的地方，所以随着年龄的增长，这些疾病可能是由这种运输系统的渐进式破坏引起的，这是有道理的。”
Wszolek博士说，了解佩里综合征可能会对抑郁症和代谢综合征有所帮助。许多患者患有严重的抑郁症，其中约三分之一的人会自杀。许多患者还经历了严重的体重下降和睡眠不足。
资料来源:梅奥诊所
