发现基因异常可预测儿童白血病复发

科学家们已经发现了一种基因突变，该基因可以预测儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)复发的可能性很高。尽管研究人员警告说，还需要进一步的研究来确定这种名为IKZF1或IKAROS的基因的变化如何导致白血病复发，但这一发现很可能为未来的诊断测试提供基础，以评估治疗失败的风险。通过使用分子测试在所有患者中识别这种遗传标记，医生应该能够更好地为患者分配适当的治疗方案。

由田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院的科学家领导的儿童肿瘤小组(COG)的研究结果。新墨西哥州阿尔伯克基的新墨西哥大学癌症研究和治疗中心，以及国家癌症研究所(NCI)，国家卫生研究院的一部分，于2009年1月7日在线出现新英格兰医学杂志并于2009年1月29日出版。

ALL是一种白细胞癌，是最常见的儿童癌症，每年约29,000名儿童中就有一人患有此病。使用目前可用的治疗方法，ALL的治愈率现在已超过80%。然而，这些疗法都有很大的副作用，即使进行了治疗，也只有30%的ALL复发儿童能存活5年。确定个别患者面临的复发风险将有助于医生适当地调整治疗强度，但到目前为止，还没有一个很好的标记来预测结果。

“近年来，在提高儿童ALL治愈率方面取得了巨大进展，”COG ALL委员会主席、本研究的主要COG研究员Stephen Hunger医学博士说。“这项研究的发现有助于我们进一步细分那些不太可能治愈的患者，并确定哪些患者应该接受不同的治疗方法。”

在这项研究中，研究人员分析了221名在现有COG研究中接受治疗的高危白血病(即复发几率高)儿童诊断时获得的白血病细胞的遗传数据。他们使用微阵列和DNA测序技术进行了分析，这些技术使研究人员能够快速有效地识别和分析同一细胞中的多个基因。利用这些技术来识别白血病细胞中的遗传异常，研究人员在诊断时检查了白血病细胞的DNA，然后确定是否有任何已识别的遗传变化预示着复发。为了确认特定的基因变化与复发有关，科学家们还检查了第二组258名在圣裘德接受治疗的ALL儿童。

“我们以一种公正的方式研究了整个基因组，试图找出任何与结果显著相关的基因，”圣裘德病理学系助理成员、该论文的第一作者、医学博士查尔斯·穆利根(Charles Mullighan)说。“从这些发现中，我们发现了一组基因异常，这些异常共同预示着糟糕的结果。”

最显著的关联是IKAROS基因的缺失或变化。在COG研究中，IKAROS突变被证明是一组预后非常差的患者。这些基因改变的预后意义在独立的St. Jude患者组中得到验证，这一发现特别重要，因为这两组患者使用了不同类型的治疗方法。

先前的研究表明，IKAROS基因是IKAROS蛋白产生的蓝图，IKAROS蛋白调节许多其他基因的活性。IKAROS蛋白在淋巴细胞的发育中起着至关重要的作用，淋巴细胞是一种白细胞，当发生变化时，会导致小儿ALL。IKAROS异常导致复发的方式仍有待确定。

这项研究还使用微阵列芯片检测了白血病细胞中的基因表达，发现来自IKAROS突变患者的白血病细胞表达了原始的干细胞样基因，这表明这些细胞不太成熟，可能对用于治疗ALL的药物更有抵抗力。“这些发现表明，使用补充技术对白血病细胞进行详细分析可以增强我们对白血病遗传基础的理解，”新墨西哥大学癌症研究与治疗中心主任兼首席执行官、合著者谢丽尔·威尔曼(Cheryl Willman)说。

研究人员还测试了IKAROS改变的存在是否与最小残留疾病水平相关，这是ALL治疗反应的另一种衡量标准。

“微小残留疾病水平的测量被广泛用于监测治疗反应性，如果患者对治疗的反应非常差，也可以改变他们的治疗方案，”圣裘德医学主任、该论文的资深作者詹姆斯·唐宁博士说。“我们进行的一项重要分析是，确定IKAROS改变与不良结果之间的关系，是否会增加对微小残留疾病水平的测量。事实也的确如此。”

研究人员的分析表明，确定IKAROS的改变可能在临床上有用，并将补充现有的诊断测试和最小残留疾病水平的测量。

虽然IKAROS改变的临床测试可能被证明对预测ALL儿童的不良结果有价值，但复杂性仍然存在。基因中有不同类型的缺失，一些涉及整个IKAROS基因，另一些只涉及部分基因。由于ALL患者IKAROS的基因改变并不统一，也不局限于单一突变或缺失，因此可能有必要开发一组不同的检测方法来检测IKAROS病变，并确定哪些患者复发风险最高。

这项研究是NCI“产生有效治疗的治疗应用研究”(TARGET)计划的一部分，该计划旨在利用基因组学研究来确定治疗靶点，以便为儿童癌症开发更有效的治疗方法。该项目首先研究的两种癌症是ALL和成神经细胞瘤，这是一种发生在未成熟神经细胞中的癌症，主要影响婴儿和儿童。这两种癌症加在一起，每年有3000个新病例，在这两种癌症中，有些儿童预后非常好，而另一些儿童则面临治疗失败的高风险。通过确定区分这些群体的遗传因素，希望研究人员可以利用这些信息来改善患者的结果，并开发更好的治疗方法，特别是对那些高危群体。

“从长远来看，我们的目标是开发有效的治疗干预措施，针对通过TARGET计划确定的基因组异常导致白血病细胞获得的脆弱性，”NCI癌症治疗评估计划的医学博士、博士马尔科姆·史密斯说。这是该倡议的首批成果。有关TARGET的更多信息，请访问target.cancer.gov

资料来源:美国国立卫生研究院/国家癌症研究所