帕金森氏病的毒性机制被确定

神经学家已经观察了几十年，路易体，即细胞内聚集的蛋白质团，出现在帕金森氏症和其他神经退行性疾病患者的大脑中。

路易体的存在表明了蛋白质回收和废物处理的潜在问题，这导致了一个谜题:破坏这些过程是如何杀死脑细胞的?

一个可能的答案是:通过打破一个叫做MEF2D的生存回路。埃默里大学医学院(Emory University School of Medicine)的研究人员发现，MEF2D对路易体(Lewy bodies)的主要成分——一种叫做α -synuclein的蛋白质——敏感。

在细胞培养和帕金森病动物模型中，α -synuclein的积累干扰了细胞对MEF2D的再循环，导致细胞死亡。研究人员发现，MEF2D在帕金森氏症患者的大脑中尤其丰富。

研究结果将于2009年1月2日出版科学。

埃默里大学医学院药理学副教授、资深作者毛子旭博士说:“我们已经确定了控制帕金森氏症细胞丢失和存活的重要途径。”

他建议，进一步的研究可以确定可以调节MEF2D的药物，允许脑细胞在损害蛋白质循环的有毒压力下存活。

大多数帕金森氏症病例被称为散发性，这意味着没有明显的遗传原因，但有遗传形式的帕金森氏症。其中一些可能与阿尔法突触核蛋白基因的突变或该基因的三倍复制有关。突变和三重复制导致大脑产生一种有毒的阿尔法-突触核蛋白或比正常情况下更多的阿尔法-突触核蛋白。

“它是有毒的，但α -synuclein不是细胞死亡和生存机制的一部分，”毛说。

他和他的同事开始研究alpha-synuclein是如何影响MEF2D的，这是在另一个实验室的一份关于通过伴侣介导的自噬(CMA)处理alpha-synuclein的报告之后。

在CMA过程中，某些选定的蛋白质被注入溶酶体，溶酶体是细胞的小室，专门用于咀嚼丢弃的蛋白质。Mao及其同事发现，从细胞中分离出来的溶酶体会吸收MEF2D蛋白，并通过化学方式干扰CMA导致MEF2D水平升高。

MEF2D是一种转录因子，它是一种蛋白质，控制着几个基因的开启或关闭。以往的研究表明，MEF2D对于脑细胞的正常发育和存活是必需的。MEF2D必须能够结合DNA才能发挥作用。

作者发现，当CMA被破坏时，大多数积累的MEF2D不能与DNA结合。这可能表明蛋白质折叠不当或进行了其他修饰。

毛教授说:“尽管有很多这种物质，但某些东西正在使MEF2D蛋白失活。”

Mao和他的同事们发现，人工过度生产α -synuclein(帕金森氏症的一种模型)的小鼠大脑中明显不活跃的MEF2D水平升高。此外，帕金森病患者大脑中的MEF2D蛋白水平高于对照组。

Mao说，即使CMA不是唯一的机制，随着α -synuclein对MEF2D的影响，可能是一种连接帕金森病的各种遗传和环境风险因素的方法。

“可能是不同的压力以不同的方式影响MEF2D，”他说。“我们认为这项工作提供了一种解释，将几个重要的观察结果联系在一起。”

参考文献:Yang Q.等人，通过伴侣介导的自噬调节神经元存活因子MEF2D，科学(2009年1月2日)

来源:埃默里大学

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