研究确定了与ALS相关新基因

研究人员之间的合作研究努力跨越近十年在马萨诸塞州总医院(MGH)和伦敦国王学院(氯化钾)已经发现了一个新基因遗传的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),也称为卢伽雷氏症)。这是第四个基因与家庭形式的毁灭性的神经紊乱有关。两篇论文,发表在2月27日版科学、报告付/ TLS的突变基因在DNA修复中发挥作用和基因表达的调节。突变影响的行为付家/ TLS细胞内蛋白质,导致异常蛋白质运动神经元内的沉积。

“我们发现一系列突变的基因,与生物学途径已经与ALS和其他神经系统疾病,导致家族性肌萎缩性侧索硬化症的继承模式和不同程度不同,”Thomas Kwiatkowski说,医学博士,博士的大众婴幼儿专科研究所神经退行性疾病(MGH-MIND), MGH报告的主要作者。“这使我们接近识别遗传之间的联系和零星的肌萎缩性侧索硬化症以及药物设计的新目标。”

ALS是一种进行性神经退行性疾病影响大脑和脊髓运动神经元。这些神经细胞死亡停止肌肉纤维的神经冲动的传导,导致无力、瘫痪和通常死于呼吸衰竭。ALS是零星的大多数情况下,没有证据表明继承,但10%的病例似乎被继承。第一个基因与家族性肌萎缩性侧索硬化症、SOD1被领导的小组在1993年发现罗伯特•布朗博士博士,MGH文章的资深作者。以前一天神经肌肉研究实验室主任MGH-MIND,布朗现在大学的神经学教授和主席马萨诸塞州医学院。

SOD1突变被认为导致高达25%的家族性肌萎缩性侧索硬化症,并找到额外的基因原因仍是极具挑战性的课题。几个罕见突变导致非典型形式的障碍已经被识别,和第二个基因与经典关联形式,VAPB,一直在观察一些家庭在巴西。2008年,突变的基因称为TARDBP,导致神经元的异常相关的蛋白质,被发现由氯化钾团队在另一组家族ALS患者。

当前的发现始于MGH团队对一个家庭的分析从四个人的佛得角群岛开发一种肌萎缩性侧索硬化症主要影响他们的胳膊和腿,但不是他们的呼吸系统。病人的外祖父母是近亲,以及很多佛得角小型社区居民彼此密切相关的可能性增加障碍是由于隐性突变遗传自父母。研究人员筛选的影响和影响的家庭成员实例两个副本的染色体区域是相同的。影响家庭成员被发现有这样一个区域在一段染色体16中,先前的研究的两组曾建议可能港ALS基因。

详细的在这一地区的几个候选基因测序确定付/ TLS ALS-associated突变,两个副本的出现在所有四个家庭成员的影响。一些显然未受影响的家庭成员也有两个变异副本没有达到ALS症状通常出现的年龄。几个影响家庭成员有一个副本的变体,也是在一个无关的佛得角但不是1446年北美的对照组个体。

MGH研究者们完全测序付/ TLS蛋白质编码区域的两个家庭,之前的研究已经涉及有ALS-associated 16号染色体上的基因,发现不同的付/ TLS的突变影响双方家庭的成员。分析基因的81年家族无关ALS病例和近300导致散在病例发现总共有13个不同付/ TLS突变17家族ALS的家庭,但没有发现突变或散在病例对照组。

MGH研究者试图验证他们早期的数据暗示付/ TLS突变通过询问团队伦敦国王学院,由克里斯托弗·肖MBChB, MD,屏幕的家庭他们学习。中描述他们的科学论文,氯化钾团队报道三突变八显然无关的家庭和继续培养细胞的突变的影响的特点。他们还发现了运动神经元的付/ TLS蛋白质沉淀三个患者付/ TLS突变,存款缺席SOD1突变或零星的ALS患者。

MGH团队分析了脑组织从一个病人,还发现异常的付家/ TLS蛋白质沉淀的核神经元和non-neuronal细胞,以及典型的ALS退行性变化。“迅速找到罕见基因和致命的疾病是极大的挑战,我必须强调这已经有多么重要国际合作涉及如此多的专门的科学家和医生大西洋两岸的“Kwiatkowski说。

“我们刚刚开始看看这些明显的付/ TLS总量与疾病过程——他们是否导致神经元损伤或防止它,”他继续说。“我们也开发这种基因突变的基因测试,这可以帮助屏幕高危个体和帮助临床医生诊断。这是美妙的合作来解决ALS,,我希望我们继续合作将取得更大的进步。“Kwiatkowski是哈佛大学医学院的神经病学的教练。

布朗补充道,“这一发现识别新途径与ALS,几乎肯定会导致这种疾病的新动物和细胞模型,这将加速寻找治疗ALS的努力。”

来源:马萨诸塞州综合医院