科学家发现了阿尔茨海默病逆转的关键基因
(PhysOrg.com)——由麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的研究人员领导的一个团队现在已经确定了2007年阿尔茨海默病症状小鼠恢复长期记忆和学习能力的确切基因。
在最新的发展中，报道在5月7日的问题自然Picower神经科学教授蔡丽慧(Li-Huei Tsai)及其同事发现，作用于HDAC2基因的药物可以逆转阿尔茨海默病的影响，并增强小鼠的认知功能。
“这种基因及其蛋白质是很有希望的治疗靶点内存损害，”蔡崇信说。“HDAC2调节了与可塑性有关的大量基因的表达——大脑对经验做出反应的能力记忆的形成．
“它在其他基因的表达方式上带来了持久的变化，这可能是增加突触数量和重组所必需的神经回路从而增强记忆力。”
研究人员使用组蛋白去乙酰化酶(HDAC)治疗患有阿尔茨海默病样症状的小鼠。抑制剂．HDACs是一个由11种酶组成的家族，它们似乎是基因表达的主要调节因子。抑制HDACs的药物还处于实验阶段，还不能作为治疗阿尔茨海默病的处方。
Tsai说:“利用HDAC抑制剂的治疗潜力需要了解特定的HDAC家族成员或与认知增强相关的成员。”“我们现在已经确定HDAC2是促进突触可塑性和记忆形成的HDAC抑制剂最有可能的目标。
“这将有助于阐明染色质重塑调节记忆的机制，”她说。它还将阐明表观遗传调节的作用，通过它基因表达是间接影响，在生理和病理条件下中枢神经系统．
“此外，这一发现将导致开发更多选择性的HDAC抑制剂来增强记忆，”她说。“这是令人兴奋的，因为通过专门针对这种HDAC，可以开发出更有效和安全的药物来治疗阿尔茨海默氏症和其他认知疾病，”Tsai说，他也是霍华德休斯医学研究所的研究员。几种HDAC抑制剂目前正在作为新型抗癌药物进行临床试验，并可能在未来两到四年内进入用于其他疾病的管道。研究人员在亨廷顿舞蹈病的小鼠模型中使用HDAC抑制剂取得了有希望的结果。
重构结构
被称为组蛋白的蛋白质就像DNA缠绕的线轴，在细胞核中形成一种被称为染色质的结构。组蛋白通过各种方式进行修饰，包括通过乙酰化过程，乙酰化过程反过来改变染色质的形状和结构。(用HDAC抑制剂抑制去乙酰化会导致乙酰化增加。)
某些HDAC抑制剂打开染色质。这使得基因的转录和表达可以在染色质结构中进行，而染色质结构过于紧密，某些基因无法被转录。
在过去的十年里，HDAC的研究呈指数级增长。HDAC抑制剂目前正在临床前研究中测试，用于治疗亨廷顿舞蹈病。市场上有一些HDAC抑制剂用于治疗某些类型的癌症。它们可以通过打开染色质和暴露DNA来帮助化疗药物更好地到达目标。“据我们所知，HDAC抑制剂还没有被用于治疗阿尔茨海默病或痴呆症，”Tsai说。“但现在我们知道抑制HDAC2有可能促进突触可塑性、突触形成和记忆形成，下一步，我们将开发新的HDAC2选择性抑制剂，并测试它们在与记忆障碍相关的人类疾病中的功能，以治疗神经退行性疾病。”
研究人员进行了学习以及使用转基因小鼠进行记忆任务，这些小鼠被诱导失去大量脑细胞。在出现类似阿尔茨海默氏症的脑萎缩后，老鼠表现得好像不记得以前学过的任务。
但在服用HDAC抑制剂后，小鼠恢复了长期记忆和学习新任务的能力。此外，通过基因工程完全不产生HDAC2的小鼠表现出增强的记忆形成。
蔡康永说，长期记忆可以通过组蛋白乙酰化升高来恢复，这一事实支持了这样一种观点，即明显的记忆“丢失”实际上是无法访问的记忆的反映。她说:“这些发现与一种被称为‘波动记忆’的现象相符，在这种现象中，痴呆症患者会经历短暂的明显清晰的时期。”
