谜团解开:亨廷顿病中导致脑细胞损伤的微小蛋白质激活物

约翰·霍普金斯大学的脑科学家们已经找到了亨廷顿氏舞蹈症(HD)患者体内的一种错误蛋白质在细胞中到处聚集的原因，但它只杀死了控制运动的大脑部分的细胞，而对其他组织造成的损害微乎其微。答案在本周的报道中科学这种蛋白质只存在于大脑控制运动的部分。据霍普金斯大学的科学家说，这些发现解释了HD患者大脑损伤的独特模式及其症状，同时也为新的治疗提供了策略。

HD本身是由a遗传缺陷产生一个突变版本的蛋白质“huntingtin”聚集在身体的所有细胞中，但似乎只影响大脑。HD通过正常基因的改变从父母传给孩子，随着时间的推移会导致不可逆转的失控运动，智力功能的丧失，情感障碍和死亡。

“如果在身体的所有细胞中观察到由HD基因所做的蛋白质，只有大脑，并且只有大脑的蛋白质，睾丸纹状体劣化，那么这一直是谜团的谜团始终是一个谜团。, M.D., professor of神经科学约翰霍普金斯。“通过发现基本的罪魁祸首，就有可能开发出针对其的药物，预防或减缓症状。”

斯奈德的研究小组由博士后Srinivasa Subramaniam博士领导，对huntingtin蛋白的纹状体特异性效应感到好奇，他们寻找在纹状体中与huntingtin局部、特异性和专一地相互作用的蛋白质，猜测这一谜团的分子答案最有可能在纹状体中找到。

Rhes蛋白质引起了他们的注意，因为他们已经因为其他原因在研究一种相关蛋白质。已知rhs几乎只存在于纹状体中。

他们用人类和小鼠细胞进行测试，发现Rhes与健康和突变版本的杭丁顿蛋白相互作用，但与突变版本的杭丁顿蛋白(也称为mHtt)的结合要强烈得多。

“触摸或捆绑是一回事，但死亡是另一回事，”斯奈德说，所以下一步就是要看看Rhes plus mHtt能否以及如何杀死人大脑细胞纹状体。

利用人类胚胎细胞和小鼠脑细胞，研究人员添加了正常和突变的huntingtin和Rhes的不同组合，并在接下来的一周检查这些细胞，看是否有细胞死亡。

当mHtt和Rhes同时存在于同一细胞中时，一半的细胞会在48小时内死亡。

“这是rhs蛋白，我们已经知道它很多年了，没有人真正知道它在大脑或其他地方做什么，”Snyder说。“事实证明，这似乎是亨廷顿氏病的关键。”

斯奈德的团队接着着手解决另一个关于这种疾病的谜题，这个问题的解决为Rhes在HD中扮演的角色提供了进一步的证据。

Subramaniam在描述这一谜团时表示:“我们早就知道，异常的hunttin蛋白质在身体的所有细胞中聚集并形成团块，但HD患者的纹状体似乎比其他大脑区域或身体其他部位的这些团块更少。”“这引发了很多争议:这些结块是有毒的，还是因为没有结块才对这些脑细胞有毒?”

在他们的实验中，在带有异常猎食素的细胞中加入rhs会导致细胞结块减少，但细胞死亡。Subramaniam说，结果表明Rhes可能是导致解结块突变的原因杭丁顿蛋白这以某种方式杀死了细胞。Subramaniam说:“由于rhs在纹状体中含量很高，所以在某种程度上，凝集可以保护身体其他组织中的细胞免于死亡。”

Subramaniam和Snyder研究小组的其他成员目前正在探索从患有亨廷顿氏病的小鼠体内移除rhs是否可以减缓或阻止脑细胞死亡。

“现在我们揭开了卷的作用，可以设计药物可以设计专门瞄准灌道治疗甚至预防疾病，”斯奈德说。

资料来源:约翰·霍普金斯医疗机构

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