蛋白质与精神发育迟滞控制突触成熟,可塑性
一个神经科学家团队在冷泉港实验室(3)展示了一种信号蛋白的机理发现整个大脑控制兴奋性突触的成熟和力量,多数神经元的微小差距在沟通。
这项发现很重要,在某种程度上,因为信号蛋白的赤字问题,称为oligophrenin-1 (OPHN1),曾被与x连锁精神发育迟滞。确实,突触的问题——在其形成和机制的力量,或可塑性,连接规范,被认为有助于许多精神和神经系统疾病。
“伟大的进展近年来识别的染色体异常和基因变化参与精神发育迟滞(MR),”琳达·Aelst教授说,博士,领导CSHL的团队。“我们知道至少涉及280个基因,事实上。但是我们没有做的,到目前为止,是连接生物过程的相关基因异常,建立和修改神经元电路的功能。”
已经研究的主要目的在凡Aelst的实验室,在之前的实验表明,“推倒”表达的基因,编码的生产OPHN1蛋白质(指定的基因是斜体OPHN1)导致一个潜在的重要神经结构的变化。小knob-like特性,称为树突棘,从一个神经元的树突树枝上凸出,通常接收信号在其他神经元轴突的突触。那些刺被发现异常短暂,畸形OPHN1基因的表达强烈时降低。
在突触信号蛋白的主要功能
在一个新的一系列的实验,Van Aelst和他的同事们发现在接收,会发生什么或者突触后的差距,当oligophrenin蛋白质的功能在小心控制的条件下干扰。使用鼠海马样本——一个被充分研究过的大脑区域被认为是重要的在学习和记忆——团队确认信号蛋白不是必不可少的树突棘的形成,但它需要适当的维护结构。重要的是,在这个维护功能,OPHN1蛋白被发现在成熟起关键作用的兴奋性突触和可塑性,不同力量或能力。
有两件事是特别有趣的团队的结果,在6月1日出版的《华尔街日报》报道基因与发展. .他们已经能够显示,第一次在兴奋性突触OPHN1如何执行这些角色。他们也取得了重要进展,阐明OPHN1基因的突变的病理生理学。
OPHN1基因编码的蛋白质通常属于科学家称之为ρGTP-binding蛋白质的亚科。“这个家族的成员,肌动蛋白细胞骨架的主要监管机构,影响神经系统发育的许多方面,”Van Aelst笔记。肌动蛋白细胞骨架是薄纱,丝状支架提供结构单元的内容。“所有在OPHN1基因的突变,我们知道导致OPHN1没有作用的蛋白质,”Van Aelst说。“这自然引起的问题在兴奋性突触蛋白的正常功能是什么,什么出错时,突变基因编码发展。”
通过操纵OPHN1基因表达在突触后的差距,团队能够解开OPHN1函数和突触活动之间的关键环节。他们表明,神经活动,引起突触后细胞的激活受体,称为门冬氨酸受体,需要OPHN1在突触的功能,反过来,OPHN1可塑性调节,或连接的强度。
在突触NMDA受体被激活时,研究小组发现,OPHN1招募树突棘,它局部调节肌动蛋白细胞骨架,事实证明,在靠近另一个名为AMPA受体的突触受体类型。这一发现证明了团队的进展的关键理解OPHN1基因故障时出错。
不稳定的AMPA受体
说:“如果你失去了OPHN1蛋白Van Aelst,“例如,如果你有一个OPHN1基因突变,那么蛋白质变成非功能性。反过来,这扰乱AMPA受体的稳定。我们建议,抑郁占glutamatergic的函数,或兴奋性神经元”。Below-normal glutamatergic function, specifically observed in these experiments in the rat hippocampus, can in this way be associated with certain pathologies.
毫无疑问,范Aelst澄清,“缺陷OPHN1突触AMPA受体信号导致的不稳定和树突棘的结构,导致突触可塑性的障碍,最终刺和门冬氨酸受体的损失。”This chain of events has been observed definitively in rats.
OPHN1信号异常人的影响,然而,仍然是假设的。“我们的研究表明细胞机制在OPHN1突变可以导致认知障碍患者中观察到的突变,”Van Aelst说。
未来的工作在范Aelst的实验室将重点OPHN1在病态的潜在作用在其他神经通路,内部或之间大脑的其他部分。发现的蛋白质几乎无处不在,但现在还不知道如果它缺乏或丧失功能在大脑的其他部分会导致异常。
更多信息:“Rho-linked精神发育迟滞蛋白oligophrenin-1控制突触发育和可塑性通过稳定AMPA受体,”中出现基因与发展,6月1日。完整的引文Nael Nadif Kasri,作者Nakano-Kobayashi,罗伯托•Malinow Bo Li和琳达·Aelst。这篇文章在网上:www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.1783809
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