研究人员强调药物发现的新方向
发现,拒绝传统的科学思维,在乔治敦大学医学中心的研究者发现)发现了一个新奇的办法阻止的活动融合蛋白负责尤文氏肉瘤,儿童和年轻人中的一种罕见的癌症。
在7月5日在网上发表的论文自然医学,他们报告发现和成功测试了一个小分子,使融合蛋白从坚持另一个蛋白质,对肿瘤的形成至关重要。研究人员说这种交互是独一无二的,特别令人惊讶,因为尤文氏肉瘤融合蛋白非常灵活,它可以不断改变形状。
“最针对性的小分子癌症药物抑制单一的内在活性蛋白质,但是我们的代理阻止两种蛋白质相互作用。这个以前从未被证明致癌融合蛋白,代表了一种潜在的新型药物治疗在未来,”这项研究的首席研究员说,Jeffrey Toretsky医学儿科肿瘤学医生和研究员GUMC Lombardi综合癌症中心。
的研究提供了模型设计治疗其他疾病引起的两个蛋白质之间的相互作用,并可能导致癌症尤其有用基因易位,肉瘤和白血病等,研究人员说。现在的工作对代理人在使用融合蛋白抑制单个蛋白质停止内在酶活性;一个例子是格列卫,用于慢性粒细胞性白血病(CML)。尤文氏肉瘤融合蛋白,称为EWS-FLI1,缺乏酶活性,“这区别是为什么我们的工作意义重大,“Toretsky说。
在美国,每年大约有500患者被诊断为癌症,他们处理五个不同化疗药物的组合。60 - 70的患者之间生存随着时间的推移,但副作用的治疗。一些额外的治疗方案可用于病人的癌症进展,Toretsky说。
尤文氏肉瘤是由两条染色体之间的交换DNA,这一过程称为易位。新EWS-FLI1基因时创建EWS 22号染色体基因融合到FLI1 11号染色体上的基因和其产品融合蛋白负责癌症形成。这是一个所谓的无序蛋白质,这意味着它没有刚性结构。大量的致癌蛋白是无序的。
在15年的寻找新的治疗尤文氏肉瘤,Toretsky和他的同事们第一EWS-FLI1重组融合蛋白。他们用它来发现融合蛋白坚持另一个蛋白质,RNA解旋酶(RHA),形成蛋白复合物分子为了控制基因转录。“我们相信当RHA EWS-FLI1结合,组合成为更强大的打开和关闭的基因,”该研究的第一作者说Hayriye Verda Erkizan,博士,博士后研究员Toretsky的实验室。
然后,从图书馆的3000小分子借给乔治敦国家癌症研究所的研究人员寻找一个小分子,EWS-FLI1绑定。他们发现,进一步发现了相同的分子,NSC635437,可以停止EWS-FLI1从坚持RHA融合蛋白。
Erkizan说,这是一个奇妙的发现,因为科学家长期接受概念是不可能阻止蛋白质-蛋白质之间的关系,因为这些蛋白质的表面滑——太灵活绑定到的药物。
他们在实验室细胞培养测试代理,和发现的药物发现项目的帮助下,研究人员设计了一个更强的衍生化合物,他们叫做yk - 4 - 279。在这项研究中,他们检测yk - 4 - 279两种不同的尤文氏肉瘤动物模型,发现代理显著抑制肿瘤的生长。有一种治疗肿瘤的增长减少80%相比,未经治疗的肿瘤。
Toretsky表示,尽管代理需要“优化”,原则上证明这些结果作为抑制蛋白质相互作用可以作为小说的治疗目标只有癌细胞。
“我们可以利用这个策略攻击蛋白质我们认为是不受操纵,”他说。
