化疗耐药性：检查点蛋白为癌症药物提供盔甲
细胞周期检查点就像破坏细胞的分子绊线，迫使它们暂停并进行评估。索尔克生物研究所(Salk Institute for Biological Studies)的研究人员说，如果绊网放置的时间过长，癌细胞就会继续活动，从而抵抗某些化疗的致命影响。
他们的调查结果，在8月28日发表分子细胞，帮助解释检查点出口在某些情况下是如何延迟的癌症细胞，帮助它们用DNA损伤癌症药物治疗后恢复和恢复分割。
“在理解检查站激活的分子细节，”高级作者Tony Hunter，Ph.D.，分子和细胞生物学实验室教授，“但检查点终止，这对恢复至关重要细胞周期进展，不太了解。“
Salk的研究人员说，更好地理解这一关键过程可能使他们开发出预测化疗临床耐药性的生物标志物，并通过利用检查点出口背后的分子机制设计副作用更少的癌症药物。
“如果我们可以将肿瘤筛查用于化学抵抗的标记，我们可以相应地调整治疗，”希望首先作者You-Wei Zhang，Ph.D.，以前是猎人实验室的博士生研究员，现在是西方的助理教授俄亥俄州克利夫兰的预备大学。
真核生物对DNA损伤和复制受阻(复制DNA的过程)的反应是激活DNADNA损伤检查点路径，它停止细胞周期，争取时间来修复损坏和从停止或崩溃的复制叉恢复。如果不能修复，这些错误要么会在细胞试图分裂时杀死细胞，要么导致基因组不稳定，最终导致癌症。
检查点蛋白Chk1在这一过程中发挥了关键作用，它对缺氧、DNA损伤诱导癌症药物和照射诱导的应激条件做出反应。这些相同的条件使蛋白质最终得以降解。但是，细胞蛋白降解机制如何知道是时候处理活化的Chk1还不清楚。
在他的实验中，张某发现CHK1的激活暴露了所谓的血清，一种特定的氨基酸，吸引称为FBX6的蛋白质的注意力，F盒蛋白6. FBX6反过来呈一种酶复合物标志CHK1蛋白质用于降解，使细胞脱离活化的检查点蛋白。一旦消除了CHK1，细胞将恢复细胞周期进展，或者在长期存在复制应激的情况下，经过编程的细胞死亡。然而，一些癌细胞即使在存在不可挽回的损伤的情况下也要继续除去。
“喜树碱是FDA批准的癌症毒品诱导复制应激并停止癌症细胞但它们的临床抗肿瘤活性受到耐药性相对迅速出现的限制，而且对其机制知之甚少，”Hunter说。“我们想知道，是否Chk1破坏机制的缺陷可能会让细胞忽视喜树碱和用于化疗的类似药物的影响。”
当张检查培养的癌细胞系和乳腺癌组织时，他发现低水平的FBX6预测了高水平的CHK1，反之亦然。但最重要的是，他能够证明通过国家癌症研究所可获得的癌症细胞系小组中三种最多的抗癌型癌细胞系中的三种，在喜树碱引起的CHK1降解中显示出显着的缺陷，这似乎是非常引起的低水平的FBX6表达。
Chk1和Fbx6显然在调节应答中起着重要作用化疗,”他说。“有一天，它们可能成为一个重要的预后标志物，预测患者对伊立替康、铂化合物和吉西他滨等药物的反应，而Chk1抑制剂可能增加肿瘤细胞对这些药物的敏感性。”这种联合疗法可以克服临床耐药性，或允许医生减少给药量，从而减少往往使人衰弱的副作用。
进一步探索
用户评论