二九年十月十三日

良性神经肿瘤转化为癌症所必需的肿瘤抑制基因的缺失

加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的研究人员首次表明，肿瘤抑制基因PTEN的缺失或表达降低在良性神经肿瘤(称为神经纤维瘤)恶性转化为恶性且极其致命的肉瘤中起着核心作用。

这项工作由分子医学研究所、分子和医学药理学部门以及癌症中心的肉瘤项目合作完成，可能会导致针对PTEN调控的细胞信号通路的新疗法的开发。加州大学洛杉矶分校(UCLA)开发的一种新型神经纤维瘤病1型(NF1)小鼠模型首次说明了PTEN肿瘤抑制因子在恶性转化中的重要性，这一发现在人类恶性周围神经鞘肿瘤(致命肉瘤)中得到验证。

这项研究将于本周发表在同行评议期刊的早期在线版上美国国家科学院院刊．

肿瘤项目主任、外科肿瘤学助理教授Fritz Eilber博士说:“我们研究的人类肉瘤中PTEN表达的缺失反映了小鼠中PTEN的缺失，我们预计能够针对这种通路异常开发新的诊断和治疗方法。”“在肉瘤领域，恶性周围神经鞘瘤是最致命的亚型之一，所以这是一个重大发现，可能会导致新的和更有效的治疗方法。”

分子医学研究所副所长、琼森癌症中心研究员、该研究的资深作者吴红博士说，NF1是最常见的遗传疾病之一，发病率约为2500分之一。

“NF1患者一生中发生这种致命肉瘤亚型的风险约为10%，”Wu说。

该研究还表明，正电子发射断层扫描(PET)使用葡萄糖类似物FDG扫描小鼠和人类，是一种高度准确的区分良性肿瘤和恶性肿瘤的方法，这表明这种非侵入性成像技术在评估对新治疗的治疗反应方面是有价值的。

Wu和她的两个研究生Caroline Gregorian和Jonathan Nakashima一起创建了老鼠模型，他们是这篇论文的共同第一作者。它是通过改变外周和中枢神经系统癌症中通常激活的两种细胞信号通路RAS/RAF/MAPK和PTEN/P13K/AKT通路而创建的，已知它们可调节细胞增殖、存活和分化。

Wu说:“当我们开始生成模拟不同人类癌症的小鼠模型时，我们通常会进行基于基因的分析，以查看特定基因在癌症发展中的相关性。”“但我们意识到，有时针对组织和指导细胞发挥功能的细胞信号通路，无论是对我们身体的正常功能还是对疾病的异常功能，都比单个基因更重要，也更有信息量。”

小鼠模型发展为良性神经纤维瘤，但随后发展为致命的肉瘤亚型。神经纤维瘤的PTEN水平只有正常水平的一半，而肉瘤的PTEN完全缺失。由于PTEN是抑制细胞恶性化的重要因素，这可以解释正常细胞转化为良性神经纤维瘤的顺序，然后良性神经纤维瘤可以转化为癌症。

Wu博士想知道这是否也适用于人类，于是与Eilber、分子医学途径病理中心研究所(Institute of Molecular Medicine’s Pathway Pathology Center)主任、病理学家Sarah Dry博士以及一个多学科的内科科学家团队合作，确定患有这种肉瘤亚型的人是否也很少或没有PTEN。

“这种类型的合作是Jonsson癌症中心和分子医学研究所工作的标志-将基础科学实验室的发现转化为患者的发现，”Wu说。

目前，还没有有效的治疗方法来防止良性NF1肿瘤转化为癌症。基因工程小鼠模型将被用于筛选可能能够靶向PTEN调控的信号通路的药物，以阻止指示细胞从良性状态转变为恶性状态的信号，为患有致命癌症的患者提供治疗选择。