研究进一步证明，自闭症是一种大脑“连接”障碍

学习称为肺结核骨质复合体（TSC）的稀有疾病，儿童医院波士顿的研究人员增加了一个不断增长的证据，表明自闭症谱系障碍，影响25％至50％的TSC患者，导致了发展中的联系误导大脑，导致信息流不当。该发现也可能有助于解释为什么TSC的许多人都有癫痫发作和智障。调查结果在线发布自然神经科学1月10日。

TSC在整个身体中导致良性肿瘤，包括大脑。但TSC的患者可能有自闭症，癫痫或智力障碍即使没有这些增长。现在，由儿童神经科医学博士Mustafa Sahin领导的研究人员提供了证据，证明TSC的致病基因TSC2的突变会阻止生长中的神经纤维(轴突)在发育中的大脑中找到它们的正确目的地。

在眼睛的视网膜和脑的视觉区域之间学习一个特征的轴颈 - Sahin和同事的视觉区域表明，当小鼠神经元在TSC2中缺乏时，它们的轴突未能在正确的地方降落。进一步的研究表明，被称为“生长锥”的轴突的提示没有响应来自一组名为ephrins的分子的导航线索。“通常，塞啡因素导致神经元塌陷的生长锥，但在硫酸巩膜中，轴突不受这些令人厌恶的线索，所以继续增长，”研究的高级调查员Sahin说。

进一步的实验表明，对ephrin信号反应性的丧失是由于一种名为mTOR的分子途径的激活，当TSC2神经元缺失时，mTOR的活性增加。对小鼠的轴突追踪显示，许多起源于视网膜的轴突并没有映射到大脑预期的部分。

尽管这项研究只研究了视网膜与大脑的连接，但研究人员相信他们的发现可能与发育中的大脑组织有普遍关联。科学家们推测，自闭症患者大脑中与社会认知有关的区域的连接可能出现异常。

“人们已经开始看着自闭症作为发展断开综合征 - 在大脑的不同部分之间有太多连接或太少，”Sahin说。“在鼠标模型中，我们看到了一个令人满意的联系，与自闭症可能涉及感官过载，和/或缺乏信息过滤的想法一致。”

沙欣希望，通过针对导致错误的分子途径的药物，可以纠正大脑的错误连接。mTOR通路正在成为各种轴突异常的中心，并且抑制mTOR的药物已经被FDA批准。雷帕霉素,例如,一个mTOR抑制剂是目前主要用于预防器官排斥移植的病人,和领域计划推出rapamycin-like药物的临床试验大约50 TSC患者今年晚些时候,该药物是否改善神经认知,自闭症和癫痫发作。

2008年，Sahin及其同事发表了相关的基因和发展研究，表明当TSC1和TSC2灭活时，脑细胞生长多于一个轴突 - 异常配置，加剧了脑连接异常的脑连接。MTOR途径再次被涉及，并且当它被雷帕霉素抑制时，神经元通常在萌芽，只萌芽一架轴突。

沙欣和他的同事西蒙·沃菲尔德(Simon Warfield)博士在儿童计算放射实验室进行的一项研究支持了小鼠的数据，他们检查了10名TSC患者的大脑，其中7人患有自闭症或发育迟缓，还有6人没有受到影响。使用一种叫做弥散张量成像的先进MRI成像技术，他们记录了TSC组的轴突束的无序和结构异常，特别是在大脑的视觉和社会认知区域(见图片)。轴突的髓鞘化也很差——帮助轴突传导电信号的脂肪涂层受损。(在与布里格姆妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)的大卫·克维托科夫斯基(David Kwiatkowski)合作的其他研究中，他给小鼠使用雷帕霉素使髓鞘形成正常化。)

沙欣还研究了先前在自闭症患者中发现的被删除或重复的其他基因，并发现其中一些基因的删除导致了自闭症神经元产生多个轴突——这种异常现象似乎可以用雷帕霉素逆转。

“许多涉及自闭症的基因可能会收敛于控制神经细胞布线的少数常见途径，”Sahin说。“像TSC这样的稀有遗传疾病为我们提供了关于脑机制的重要线索，导致自闭症谱系障碍。了解这些疾病的神经生物学可能导致新的治疗期权不仅适用于TSC患者，而且还针对其他神经发育疾病患者引起的患者通过缺陷的髓鞘和连通性，如自闭症，癫痫和智力残疾。“

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