缺乏细胞酶触发葡萄糖处理的开关

一项调查细胞酶如何影响小鼠血糖水平的研究为可能参与调节寿命和肿瘤细胞增殖等过程的途径提供了线索。他们的报告发表在1月22日的细胞来自麻省总医院(Massachusetts General Hospital, MGH)的一组研究人员描述了SIRT6酶的缺失通过触发两个关键细胞过程之间的切换导致小鼠血糖致命下降的机制。

“我们发现SIRT6是一种主要的调节因子血糖水平通过维持细胞将葡萄糖转化为能量的正常过程，”MGH癌症中心的Raul Mostoslavsky博士说，他领导了这项研究。“了解更多关于这种蛋白质如何控制细胞处理葡萄糖的方式，可能会导致新的治疗方法2型糖尿病甚至还有癌症。”

SIRT6属于一种叫做sirtuins的蛋白质家族，它调节着从细菌到人类等生物体的重要生物途径。sirtuins最初是在酵母中发现的，在哺乳动物中已被证明在代谢调节中具有重要作用细胞死亡以及对压力的适应。SIRT6是哺乳动物7种sirtuins之一，Mostoslavsky的研究小组此前发现，缺乏这种蛋白质的小鼠在出生后的第一个月就会死于急性低血糖症。目前的研究旨在研究SIRT6的缺乏是如何导致血糖急剧下降的。

正常情况下，细胞通过两个步骤将葡萄糖转化为能量。第一个阶段称为糖酵解发生在细胞质在那里，葡萄糖被分解成一种叫做丙酮酸的酸和一些ATP分子，ATP是一种为大多数生物过程提供能量的酶。丙酮酸被带入称为线粒体的细胞结构中，在那里它被进一步处理，通过称为细胞呼吸的过程释放出更大量的ATP。

在小鼠细胞的一系列实验中，研究人员发现sirt6缺乏低血糖症是由细胞摄取葡萄糖增加引起的，而不是由胰岛素水平升高或从食物中吸收葡萄糖的缺陷引起的。然后他们发现在sirt6敲除细胞中糖酵解水平增加，线粒体呼吸减少，这通常在细胞缺乏氧气或葡萄糖时看到，并表明从切换的激活细胞呼吸通过SIRT6对一种叫做hif1 α的蛋白质的调节来控制糖酵解。通常情况下，SIRT6通过其染色质(DNA和组成染色体的蛋白质主干的紧密组合)的压实器的作用来抑制糖酵解基因。在缺乏SIRT6的情况下，这个结构被打开，导致这些糖酵解基因的激活。研究人员在sirt6敲除活小鼠中发现糖酵解基因的表达增加——这些小鼠的乳酸水平也升高，这是糖酵解葡萄糖加工的特征——支持了他们的细胞发现。

对酵母、蠕虫和苍蝇的研究表明，SIRT6在衰老和长寿中起着重要作用，尽管这些酶在哺乳动物中的大部分活性尚不清楚，但SIRT6对关键葡萄糖代谢途径的控制可能意味着它对寿命调节的贡献。糖酵解升高在肿瘤中也很常见细胞这表明SIRT6的缺乏可能有助于肿瘤的生长。相反，由于抑制SIRT6会导致血糖下降，有限的SIRT6抑制可能是治疗2型糖尿病的一种新策略。

“关于SIRT6，我们还有很多不了解的地方，”哈佛医学院医学助理教授Mostoslavsky补充道。“我们需要确定与SIRT6相互作用的因素，并确定它是如何被调节的;研究它是否有抑制肿瘤的作用以及它是如何帮助降低肿瘤的葡萄糖糖尿病水平;并确定其在活体动物中的目标器官，所有这些都是我们正在研究的。”