2010年1月7日

周期性瘫痪研究发现基因导致紊乱

加州大学旧金山分校

科学家们已经发现了一种导致骨骼肌暂时性瘫痪的疾病的基因。他们说，这一发现说明了对罕见遗传疾病的研究如何推动对更常见疾病的深入了解。

这一发现发表在2010年1月8日的杂志上细胞．

这种疾病被称为甲状腺毒性低钾性周期性麻痹，会引起控制运动的肌肉的急性无力发作。症状包括抓取物体困难或从躺着的位置爬起来，以及身体无力无法移动。这种情况会持续数小时到数天。

科学家们已经知道，当某些甲状腺过度活跃的人暴露在环境压力下，如运动后肌肉休息，压力或低时，就会发生TPP钾摄入大量碳水化合物后血液中的含量。甲状腺机能亢进的治疗可以控制疾病。

然而，科学家们一直对这种疾病感到困惑。患者通常没有甲亢的临床症状，如眼睛鼓胀、脱发和出汗增多。

TPP的症状与一种称为家族性低钾性周期性麻痹的疾病的症状相同。家族性低钾性周期性麻痹是几种罕见的遗传性周期性麻痹疾病之一，其原因是调节细胞间电流的离子通道编码基因家族发生突变。为了应对诱发TPP患者发病的环境因素，那些继承了hypoKPP的患者也会出现同样形式的暂时性瘫痪。然而，与TPP患者相比，家族性低kpp患者没有甲亢。

在20世纪90年代，当前研究的资深作者Louis Ptacek医学博士，霍华德休斯医学研究所的研究员和加州大学旧金山分校的神经学科尔曼特级教授，发现了一个离子通道基因家族及其在各种形式的家族周期性瘫痪中的作用。这些基因产生的蛋白质结合形成离子通道，控制钠、钙、氯或钾离子在细胞膜之间的流动，产生启动细胞行动的电流。在家族周期性瘫痪患者中，在环境因素存在的情况下，改变电信号会阻止骨骼肌细胞的正常收缩。其中一种疾病是由一种叫做Kir2.1的钾通道突变引起的。

在目前的研究中，由Ptacek实验室的研究生Devon P. Ryan和当时在Ptacek实验室做博士后的Magnus Dias da Silva博士领导的团队，着手确定TPP——发病率是所有遗传周期性瘫痪的总和的10倍——从本质上来说，是否是一种由甲状腺功能亢进和环境因素共同引发的遗传疾病。

他们通过检测研究对象捐献的DNA序列中的候选基因来做到这一点。鉴于TPP的临床症状与家族性低kpp的相似，他们将重点放在骨骼肌中形成离子通道的蛋白质编码基因上。他们专门研究了那些具有“启动子”的基因——调节基因的DNA序列，使其“打开”和“关闭”——似乎是由甲状腺激素调节的。

令他们惊讶的是，当他们将与Kir2.1相关的基因Kir 2.2作为候选基因进行测序时，他们注意到其DNA序列的变化与对该基因的已知信息不一致。通过改变他们的筛选方法，他们能够突出显示一个DNA序列，这表明这实际上是一个新的基因，他们称之为Kir2.6。

Ptacek说:“由于这两个基因非常相似，以前的研究未能区分Kir2.2和Kir2.6。”在之前的筛选研究中检测到的差异被认为是多态性，或一个基因内的正常变异。

研究小组继续在培养皿中确定Kir2.6在人类肾脏细胞中起离子通道的作用。他们还确定，在最初研究中涉及的三分之一不相关的TPP患者中，该基因发生了突变，其中一些突变改变了一些特性，干扰了肌肉膜的兴奋性，并导致瘫痪。

虽然跨太平洋肺炎在所有种族的人中都有，但在亚洲人中最常见，其次是拉丁裔、白种人和非洲裔，而且男性比女性更常见。

Ptacek说，虽然他不能从伦理上证明做这项研究是合理的，但他预测，如果TPP患者家庭中所有未受影响的人都接受高剂量合成甲状腺激素治疗，这个过程将揭示TPP的家族模式。(在实践中，在大多数情况下，TPP仍被认为是一种散发疾病，因为高甲状腺激素水平通常不会影响任何家族中存在突变基因的1到2人以上。)

他说，无论如何，这一发现证明了对家族或遗传疾病形式的研究有时可以为理解更常见的非家族或散发性疾病形式奠定基础。

Ptacek说:“确定特定基因在复杂疾病中的作用已被证明具有挑战性，例如零星形式的阿尔茨海默病、帕金森病和自闭症。”“在这个案例中，我们首先了解了罕见的家族型，从而能够识别出一种散发疾病的潜在基因。”

这一发现也说明了一项人类遗传学发现的力量，它将推动另一项发现——可能还会有另一项发现。在他1991年的论文中(细胞．1991年11月29日;67:1021-7)描述了离子通道突变在家族周期性麻痹中的作用，Ptacek预测离子通道心肌细胞的基因可能是长qt综合征(一种罕见的先天性心律失常，可能是致命的)电性改变的原因，而大脑离子通道的突变可能是癫痫和偏头痛的遗传形式的原因。预言被证明是正确的。