科学家们展示了脑瘤如何战胜药物
加州大学圣地亚哥医学院路德维格癌症研究所(LICR)和摩尔斯加州大学圣地亚哥分校癌症中心的研究人员已经展示了胶质瘤(一种致命的脑瘤)可以逃避药物的一种方法，这些药物旨在阻断一种关键的细胞信号蛋白——表皮生长因子受体(EGFR)，而表皮生长因子受体对肿瘤生长至关重要。在一项相关的发现中，他们还证明了一种特定的EGFR突变不仅对肿瘤的产生很重要，而且对肿瘤的持续生长或“维持”也很重要。
该研究结果发表在1月18日这一周的《世界卫生组织》在线初版上美国国家科学院院刊，提供了对胶质瘤行为的新见解，以及潜在的新药靶点和治疗策略。
“研究结果表明，肿瘤持续生长需要EGFR的表达，我们第一次展示了肿瘤利用某种机制来规避对受体的需求，”UCSD医学院的医学副教授、LICR圣地亚哥分部的副研究员Frank Furnari博士说，并补充说，其他癌症可能使用类似的策略。“我们需要更多地了解脑瘤用来绕过靶向治疗的信号通路，比如针对EGFR的那些。”
在侵袭性胶质瘤中，会产生额外的EGFR基因拷贝，半数这样的肿瘤还携带EGFR突变，这加速了肿瘤的生长，预示着预后不良。抗egfr药物的临床试验一直令人失望;脑部肿瘤最初可能有反应，但后来对药物产生耐药性。为了更好地理解其中的原因，Furnari, Webster Cavenee博士，圣地亚哥LICR分支的主任，医学教授和他们的团队想要找出肿瘤是否需要突变的EGFR来持续生长。
这个团队——包括博士后Akitake Mukasa医学博士和Jill Wykosky博士——在老鼠身上建立了一个基因系统，在这个系统中他们可以控制突变的EGFR的表达，通过四环素药物来关闭和打开它。他们发现，当四环素阻断EGFR时，肿瘤的生长会停止一段时间，就像在对EGFR抑制剂有反应的患者身上看到的情况一样。但即使没有EGFR，肿瘤也会再次开始生长，这意味着有其他东西在驱动肿瘤生长。
研究人员检查了绕开或“逃避”突变EGFR以维持其生长的单个肿瘤。在某些情况下，在突变EGFR表达受阻的情况下，通常会在20天内杀死小鼠的肿瘤可以稳定数月。科学家们使用微阵列技术来检测之前没有在肿瘤中表达但现在在不再需要EGFR的肿瘤中过度表达的基因。他们最终找到了一种KLHDC8，当它被抑制时，就会停止肿瘤的生长．
“这一发现使我们认为这种基因将是一个合理的目标，”Cavenee说。“大约一半不需要突变EGFR生长的肿瘤表达了该基因，如果我们抑制该基因，这些肿瘤就不会生长。”
Cavenee认为这可以作为其他肿瘤行为的模型。他说:“如果肿瘤使用相同的策略来绕过受体抑制剂，那么靶向替代途径和前面的受体应该会产生更长的反应，因为它击中了主要事件和逃逸路线。”
现在，研究小组正在寻找肿瘤中表达的其他可以逃逸的基因表皮生长因子受体依赖性，并寻找可能涉及的生物途径。
