在癌症基因组中区分司机和乘客

一项关于癌症基因组突变的新研究显示，研究人员如何开始区分推动细胞走向癌症的“驱动”突变和癌细胞发展的副产物“乘客”突变。该研究还表明，至少九分之一的基因可以在不杀死人类细胞的情况下被移除。

许多癌症基因组充满了突变。其中绝大多数可能是“乘客”——突变不会促进癌症的发展，但已经发生在癌症的生长过程中——而少数是关键的驱动因素。在癌症基因组中发现的一系列异常现象所呈现的大规模识别过程中，如何有效地找出那些有罪的驾驶者，这一挑战尚未得到完全解答。

麦克·斯特拉顿教授解释说:“我们必须区分驱动突变和乘客，因为了解驱动突变以及它们所在的关键基因有助于理解癌症中被破坏的细胞过程，从而开发出新药。”该研究的资深作者来自威康基金会桑格研究所。“我们的研究提供了一个例子，说明研究人员如何筛选存在于癌症基因组中的大量特定类型的突变，以区分司机和乘客。”

有一类癌症基因叫做肿瘤抑制基因，它可以抑制肿瘤的形成，起到抑制肿瘤形成的作用。这种类型的基因必须在癌细胞的基因组中失活或从基因组中删除，才能释放刹车，让癌症发展。使肿瘤抑制基因失活的过程通常涉及癌症基因的两个副本的删除(一个最初遗传自母亲，另一个遗传自父亲)。因此，过去在许多癌症病例中发现基因的两个副本都被移除的区域被证明是确定新的肿瘤抑制基因位置的有效方法。

问题是，一个基因的两个副本也可以经常从癌症中被称为脆弱位点的区域删除。脆弱位点的潜在DNA结构似乎使它们特别容易断裂，因此被从癌症基因组中抛弃。脆弱位点上的缺失通常是乘客。因此，如何区分脆弱位点上的客基因缺失和肿瘤抑制基因上的驱动基因缺失是一个难题。

“我们分析了已知肿瘤抑制基因的缺失的近750个癌细胞样品，并将其与已知脆弱地点的缺失进行了比较，”格雷厄姆比尼尔博士解释说，纸上的铅作者博士解释说。“我们发现两者之间的明显差异使我们能够构建与肿瘤抑制基因和与脆弱位点相关的肿瘤抑制基因和签名相关的缺失的”签名“。”

例如，肿瘤抑制基因和脆弱位点之间的一个关键区别是，肿瘤抑制基因的两个拷贝通常都被删除，很少发现只有一个拷贝被删除。相比之下，通常情况下只有一个拷贝在脆弱位点被删除。这为筛选肿瘤抑制基因提供了一个初步的检验:如果一个基因的两个副本通常被删除，而一个副本很少被删除，那么这些删除可能是驱动因子，该基因可能是肿瘤抑制因子。然而，如果发现只有一个拷贝被删除是常见的，那么这些删除可能是乘客，它很可能是一个脆弱的位点。

然后，作者使用这些签名来观察他们在癌症中发现的目前尚未解释的缺失。有三个区域具有肿瘤抑制基因的特征，但许多看起来像脆弱位点。

“当它在20世纪90年代变得清楚时，通过观察基因组缺失可以发现新的肿瘤抑制基因，许多手被放在泵上，”癌症基因组项目的联合领导者博士解释道。“但很明显，这并不简单。新肿瘤抑制基因只是不是那么容易找到，尽管有很多删除的存在。现在我们对其中的原因有了一些了解:许多被研究的地区实际上是脆弱的地点。”

由于研究人员在癌细胞系中寻找已被删除的基因，他们也发现了细胞生长不需要的基因，至少在实验室试管的人工环境中是这样。总的来说，在这项研究中使用的近750种癌细胞系中，有九分之一的基因被删除，因此这些细胞的生存和生长不是必需的。

此前的研究表明，X染色体上每100个基因中就有一个可以失活，而对整个人的健康没有明显影响，而对整个基因组的类似研究表明，在表面健康的人身上，每50个基因中就有一个可以失活。因此，可以预见的是，癌症似乎比健康的人更有耐受性，并且可以在不受损的情况下失去更大比例的基因。

对于癌症研究，开发新的方法来识别驱动因素突变仍然是一个关键的目标。

斯特拉顿教授继续说:“这是建立一套工具来引出癌症遗传学中重要的嫌疑人的第一步，这些工具将充分利用国际癌症基因组联盟等组织的巨大努力，该研究将在未来几年对50种癌症中每种癌症的500个样本进行排序。

“我们的结果也阐明了全基因组研究中出现的新发现，照亮了其他角落。基因组生物学。虽然我们不应该夸大这一点——这些是癌症细胞在试管中生长——看到基本生存所不需要的基因目录是很有趣的。”

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