靶向细胞通路可能预防白血病复发

大约40%的儿童和70%的成人在急性髓性白血病(AML)缓解期会复发。近年来，医生们开始相信，这是由于白血病干细胞无休止地复制癌细胞，产生白血病特有的未成熟血细胞，并对典型的癌症治疗有抵抗力。现在，波士顿儿童医院的研究人员已经找到了一种可能的方法来杀死这些细胞，并防止它们复发。

这项研究于3月26日在线发表在该杂志上科学,表明白血病干细胞如果没有一种特定的细胞通路，即Wnt/ β -连环蛋白通路，就无法正常生长，这表明靶向这种通路可能会阻止AML的生长和发展。

“这项研究最大的潜力在于通过一种抑制β -连环蛋白的药物来抑制白血病复发，”儿童血液学/肿瘤学部门的医学博士、该研究的资深作者斯科特·阿姆斯特朗(Scott Armstrong)说。

儿童血液学/肿瘤学分部的王英子博士是阿姆斯特朗团队的成员，也是这项研究的主要作者，他通过研究两种不同类型的早期血细胞——血液干细胞，产生所有不同类型的血细胞，以及粒细胞/巨噬细胞限制，将β -连环蛋白作为白血病干细胞中的重要角色祖细胞更成熟，分化的细胞，只产生特定的白细胞．他们通过激活两个先前发现的诱发AML的基因Hoxa9和Meis1，然后将细胞注射到小鼠体内。

这两个基因的激活在注射了造血干细胞的小鼠中诱发AML，但在注射了祖细胞的小鼠中没有。基因分析揭示了祖细胞缺乏活跃的-连环蛋白通路。虽然这一途径在人出生后仍然活跃在血液干细胞中，但它只在胎儿发育期间发挥重要作用，并且在分化程度更高的祖细胞中完全不活跃。这使得研究小组认为-连环蛋白是白血病干细胞发育、生长和诱导白血病所必需的。

为了验证这一想法，研究人员在激活Hoxa9和Meis1后，将一种活性形式的β -连环蛋白引入祖细胞。一旦注入小鼠体内，这些祖细胞就会诱发白血病。

研究人员进一步证实了β -连环蛋白的作用，他们给小鼠注射了阻断β -连环蛋白通路的药物吲哚美辛(indomethacin)，注射了白血病干细胞。试验显示，接受药物治疗的小鼠白血病干细胞数量减少。吲哚美辛还能减少白血病小鼠的干细胞数量。

大多数患有AML的幼儿都是研究人员所说的混合系白血病融合蛋白的结果，这种蛋白可以激活Hoxa9和Meis1基因。为了观察这些蛋白质中的一种是否也影响β -连环蛋白途径，研究小组用混合谱系白血病融合蛋白MLL-AF9处理祖细胞。mml - af9激活了Hoxa9和Meis1，以及β -连环蛋白通路，注射了这些祖细胞的小鼠患上了白血病。但是，当用一种药剂处理小鼠，使β -连环蛋白通路在体内失效时，白血病干细胞无法茁壮成长。

这项研究表明，白血病干细胞需要-连环蛋白途径才能存活，而阻断这一途径的治疗可能会根除白血病干细胞，防止AML患者患白血病复发．

阿姆斯特朗说，在这些发现应用于临床之前，还需要更好的-连环蛋白抑制剂，因为尚不清楚是否可以给白血病患者服用足够高剂量的吲哚美辛，以清除白血病干细胞而不产生毒性作用。研究人员的下一步是确定原因白血病干细胞需要-连环蛋白途径才能存活。

“这一过程中的任何一步都是潜在的治疗机会，”阿姆斯特朗说。