反馈回路解释肠粘膜炎症效应
在炎症性肠病发作期间，免疫细胞释放的信号会干扰肠细胞的再生能力。然而，患有炎症性肠病的人患结肠癌的风险要高得多:这些肠细胞的生长过度激活。
埃默里大学医学院的研究人员在肠道细胞中发现了一个涉及生长调节回路的反馈回路，这有助于解释这些明显矛盾的观察结果。研究结果还表明，干扰反馈回路的一个组成部分——一种叫做“dickkopf 1”的蛋白质——可能有助于控制炎症性肠道疾病。
该研究结果已在网上发表，并计划在2010年3月26日的杂志上发表免疫力．
该论文的资深作者是艾莫利大学病理学和检验医学教授、医学博士阿斯玛·努斯拉特。这项研究由博士后Porfirio Nava, Stefan Koch和Mike Laukoetter进行。劳科特现在在德国Münster大学工作。
努斯拉特解释说，肠内壁的细胞或肠上皮细胞通常能够通过分裂和迁移来修复内壁的断裂，直到伤口愈合。在炎症性肠道疾病中，如克罗恩病或溃疡性结肠炎，免疫细胞释放信号阻止这种修复并导致上皮细胞死亡。
努斯拉特和她的同事研究了用硫酸右旋糖酐这种化学物质治疗的小鼠，这种化学物质会导致小鼠结肠炎。在发炎的肠道组织中，免疫细胞释放出的最显著的信号分子是细胞因子(“细胞搬运工”)干扰素- γ和肿瘤坏死因子- α。当研究人员在含有这些细胞因子的培养皿中单独处理肠道细胞时，这些细胞突然生长，但三天后开始死亡。
“当我们看到细胞因子诱导的通路激活应该导致细胞分裂和细胞存活，而不是细胞死亡时，我们感到困惑。我们并不清楚为什么上皮细胞在暴露于细胞因子后会死亡，尽管这种生存途径受到了刺激，”努斯拉特说。
一组蛋白质共同组成一个调节回路，统称为Wnt通路，控制肠上皮细胞的生长。大多数结肠癌细胞的DNA发生了突变，使这个回路超负荷运转。然而，这种回路必须在中等水平上工作，否则肠细胞就无法生长。
努斯拉特的研究小组发现，长时间接触细胞因子会诱发肠细胞释放一种叫做dickkopf的蛋白质，这种蛋白质可以抑制Wnt通路，最终杀死细胞。
作者发现，在患有结肠炎的小鼠中，肠上皮细胞的活性分为两个阶段:几天的轻度生长，随后细胞死亡，然后在肠粘膜溃疡附近的区域生长。
“肠上皮的某些区域能够克服Wnt通路的抑制，可能是通过灭活dickkopf，”Nusrat说。“我们的研究表明，炎症细胞因子的过度刺激可能是炎症性肠病患者更容易患癌症的机制之一。”
作者推测，实验性化疗药物三tricribine可以阻止细胞产生dickkopf，可能有助于控制结肠炎活动性炎症的特定阶段。他们说，另一个控制炎症的潜在工具可能是迪克科普夫抗体。
