胰腺癌研究揭示了在小鼠中引发疾病的机制

UCSF科学家发现了如何突变被称为KRAS的突变基因能够劫持由急性胰腺炎损坏的小鼠细胞，使它们放在成为胰腺癌细胞的途径上。

他们说，这一发现表明了突变基因的一种方式胰腺癌——对人类造成损害。它也加强了慢性胰腺炎的证据，当消化酶被激活得太早，导致腹部疼痛，消化不良和其他症状，可能是胰腺癌发展的危险因素，而不是副作用。

资深作者Matthias Hebrok博士说，这一发现可以帮助科学家寻找胰腺癌血液中的诊断标志物以及治疗目标。Matthias Hebrok博士是hurlbert - johnson糖尿病研究杰出教授，也是UCSF糖尿病中心的临时主任。

虽然来自患者组织和小鼠研究的证据表明，胰腺导管腺癌（PDA）从称为导管细胞的细胞中发展 - 哪种管道通过其从胰腺输送到的管道小肠——其他实验室最近的研究表明，PDA可以从所谓的腺泡细胞，产生消化酶。

随后，其他实验室的科学家已经证实，突变的KRA可以在丙氨酸细胞中发起前体的发展到PDA。然而，调查结果一直令人费解，因为突变的KRA表达不保证缩醛重编程。

鉴于这种不一致，科学家们假设细胞环境中的其他事件必须发生突变的克拉斯本身，而最近的研究表明急性和慢性胰腺炎可能是一种这种因素。当突变克拉斯在具有化学诱导的急性胰腺炎的小鼠的腺体细胞中活跃时，加速PDA进展的前体的发育。

在急性和慢性胰腺炎中，胰腺的胰腺细胞持续发炎和受伤。在鼠标研究的正常条件下，这些受损细胞在涉及临时再活化允许细胞再生的胚胎发育分子信号的过程中快速再生。然而，在突变体KRA被激活的腺体细胞中，胚胎发育信号保持活性，使细胞保持在所谓的“去差异”状态下，使它们发展成PDA前体的细胞。

在目前的研究中，在最近的一个问题中报道临床调查杂志(第120卷，2010年第2期)，该团队开始调查突变Kras如何利用受损的腺泡细胞。

这项研究由Hebrok实验室的研究生约翰·p·莫里斯四世(John P. Morris IV)领导，研究了两组小鼠。一组正常或“对照”小鼠被化学诱导患上急性胰腺炎。另一组小鼠经过基因工程，携带突变或过度活跃的Kras基因，然后诱导其发展为急性胰腺炎。

科学家们追踪了两组小鼠中荧光标记的腺泡细胞的行为或“命运”。在正常小鼠中，腺泡细胞瞬时诱导胚胎信号转导并如预期的那样再生。然而，在基因工程小鼠中，Kras基因的突变蛋白，Kras，阻止了腺泡细胞的再生，并持续促进去分化的PDA前体细胞。

该开关底层的分子机制探讨，该团队发现突变的KRA阻断蛋白质的作用作为β连环蛋白。他们还表明，有效的缩醛再生需要β即霉素。最值得注意的是，它们表明，当在KRA突变的背景下强制维持β-catenin的信号通路时，丙氨酸细胞没有成为PDA前体。

“这些结果表明，β-catenin对acinar再生至关重要，”UCSF Helen Diller综合癌症中心成员Hebrok说。“它们还证明必须阻止β-连环蛋白信号传导，以便突变克拉斯利用胰腺损伤期间产生的细胞命运的可塑性并迫使这些解差异化细胞成为PDA前体。”

他说，在没有损伤的情况下，“腺泡细胞中Kras的突变可能不会导致细胞发生导致癌症的变化，或者它可能以非常缓慢的速度引起这些变化。”但如果Kras在细胞中发生突变，在急性或慢性胰腺炎的反应中变成去分化，这种向癌症的进展会相对迅速地发生。”

他说，这一发现阐明了身体细胞再生和癌变之间的微妙界限。Hebrok说:“细胞的可塑性是必要的，以允许受损的细胞激活它们的胚胎程序，并暂时激活胚胎信号通路来自我再生。”“但细胞也需要能够关闭这些信号通路。”

“我们的研究强调了一种可能性，即不仅必须以特定的序列获得突变，才能发展PDA，而且必须严格调控发育信号通路的水平，以改变正常的细胞可塑性和驱动肿瘤细胞的命运。”

这一发现还揭示了-连环蛋白在癌症中的新作用。尽管β - catenin和KRAS蛋白在PDA肿瘤起始过程中相互对立，但它们在几种已确定的肿瘤中共同作用，包括胰腺癌的晚期。

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