为什么癌症药物失去权力：基于铂族的癌症药物通过与DNA链结合来破坏肿瘤细胞

（physorg.com） - 30年，化疗药物顺铂是医生的第一行防御肿瘤，尤其是肺，卵巢和睾丸。虽然在第一次给出时，顺铂往往有效，但它具有重要的缺点：肿瘤可能会对药物抵抗并开始再次生长。

现在，麻省理工学院的癌症生物学家已经展示了耐药性是如何产生的，这一发现可以帮助研究人员设计克服顺铂耐药性的新药。由麻省理工学院(MIT)戴维h科赫综合癌症研究所(David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research)所长泰勒·杰克斯(Tyler Jacks)领导的研究小组在4月15日的《基因与发展》(Genes and Development)杂志上报告了研究结果。

顺铂和其他基于铂族癌药物通过与DNA链结合而破坏肿瘤细胞，干扰DNA复制。激活细胞的DNA修复机制，但如果损坏过于广泛，则该细胞经历编程自杀。

最终，癌细胞学会了反击。Jacks实验室的博士后研究员、论文的第一作者Trudy Oliver说，这项新的研究表明，用顺铂治疗的肿瘤细胞可以加速它们的DNA修复途径，使它们逃避细胞死亡。

先前的研究提出了耐药发展的几种可能机制，包括增强DNA修复途径、药物解毒以及改变药物进入或输出细胞的方式。然而，这些研究是在实验室中培养的癌细胞中完成的，而不是在活体动物(体内)中。

“已经确定了许多机制，但目前尚不清楚体内发生的事情，因为体内环境比在细胞系中更复杂，”奥利弗说。

Oliver和她的同事们开始在Kras基因突变的老鼠身上研究顺铂耐药性，Kras基因突变会导致老鼠患上肺癌。大约30%的肺癌患者Kras基因突变。一些老鼠的抑癌基因p53也有缺陷，而人类一半的肺癌都是由p53突变造成的。

研究人员发现，即顺铂对两组小鼠的肺肿瘤有效，但在仍有功能性P53的小鼠中更有效。在那些小鼠中，肿瘤实际上萎缩，而药物只有缺陷P53的小鼠肿瘤生长。这些结果与人类患者的结果一致。

四剂顺铂后，p53正常的小鼠对该药物产生了耐药性，肿瘤开始快速生长。为了找出原因，研究人员分析了哪些基因在产生抗性时转录更多，并确定了几个与DNA修复途径有关的基因。

特别捕获研究人员注意的一种基因是PIDD（P53诱导的蛋白质，死亡域），其被P53打开，并且已经涉及编程的细胞死亡，尽管其确切的功能是未知的。当PIDD水平在人肺癌细胞中人为地增加时，它们对顺铂变得更耐药。Oliver现在正在研究肿瘤，其中PIDD基因已被淘汰，看其缺失是否阻碍了耐药性。

奥利弗表示，PIDD可能只是许多基因之一，在许多涉及耐药过程中的途径。“这不是一个简单的现象，”她说。

该工作由国家卫生研究院和国家癌症研究所提供资金。

牛津大学放射肿瘤学教授Thomas Helleday没有参与这项研究，他说，这项研究代表了更好地理解顺铂耐药性如何产生的重要一步。Helleday将这项工作描述为“具有里程碑意义”的论文，“对新药的设计具有重要意义，这些药物应该被用于停止在顺铂耐药肿瘤中激活的修复。”