研究确定了乳腺癌转移背后的机制之一

几年前，贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)和其他实验室的科学家们对Akt分子通路(癌症药物治疗的热门靶点)有了一个矛盾的发现。他们发现，一种Akt蛋白Akt1能够有效阻止癌细胞扩散，而另一种与之密切相关的家族成员Akt2实际上促进了乳腺癌细胞的迁移。事实上，随后对乳腺癌小鼠模型的研究表明，阻断Akt通路会导致肺转移增强。

这让科学家和临床医生面临着一个令人不安的局面:是否会积极开发药物来抑制Akt活性并使其停止乳腺癌生存机制是否同时增强癌细胞转移到其他器官的能力?

现在，BIDMC的科学家Alex Toker博士和Rebecca Chin博士已经确定了Akt1的第一个直接靶标，一种叫做palladin的蛋白质，为Akt1如何作为乳腺癌侵袭和转移的抑制因子提供了解释。这项新发现发表在2010年5月14日的《生物科学》杂志上分子细胞这项研究揭示了科学家继续开发靶向癌症疗法的另一个关键信息，并强调了解剖肿瘤细胞入侵和转移到远处器官的精确机制的重要性。

“2005年，在我们的实验室发现Akt起着某种双重作用之后，我们想要深入研究这些蛋白质在乳房中相反功能的机制癌症恶化BIDMC和哈佛医学院(HMS)的病理学副教授Toker解释道。“我们认为，确定Akt蛋白抑制或促进癌症侵袭和转移的特定分子机制，将有助于开发更有效的靶向乳腺癌治疗方法。”

和很多蛋白质一样癌细胞据BIDMC和HMS病理学讲师Chin解释，Akt实际上是一个相关蛋白质的“家族”，由Akt1, Akt2和Akt3组成。“在乳腺癌中，发现了Akt1和Ak2，由于途径中的基因突变，它们经常过度激活。但我们现在知道，这两个家族成员具有相反的功能，例如Akt1抑制，而Akt2增强对局部肿瘤间质的侵袭，导致转移。”

为了确定Akt蛋白在乳腺癌中的新的下游靶点，科学家们使用了基于发现的蛋白质组学方法，结合对来自侵袭性转移疾病患者的乳腺癌细胞系的分析。这种广泛使用的方法使作者识别出了palladin，一种调节细胞运动的蛋白质，以意大利文艺复兴时期的建筑师安德里亚·帕拉迪奥和帕拉第奥风格的建筑命名。

托克解释说:“帕拉丁蛋白的正常功能是抑制细胞迁移，使细胞保持原位。”“通过在分子水平上组织细胞骨架，palladin以高度有组织的方式维持细胞的结构。”但是，他补充说，由于Akt1以一种排他性的方式(通过阻止细胞运动)调节palladin，当palladin丢失时，细胞变得混乱，导致palladin显著增加细胞迁移．托克指出:“我们相信最终的结果是增强的转移，我们的实验室正在继续使用疾病进展的小鼠模型来研究这一假设。”

自20世纪90年代中期以来，科学家们已经知道Akt蛋白存在100多个靶点。“但在所有这些基因中，只有少数被证明是特定于Akt1或Akt2的，”Toker补充道。“我们的发现确实是Akt通路中这种特定机制的第一个例子，了解特定的靶点对药理学目的非常重要。”

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